Открытие «клеток памяти» CAR-T может усилить терапию рака
Исследователи из медицинского кампуса Аншутц при Университете Колорадо обнаружили, что некоторые клетки CAR-T, созданные для борьбы с раком и другими заболеваниями, несут в себе память о прошлых встречах с бактериями, вирусами и другими антигенами. Это открытие может позволить ученым производить клетки более точными и целенаправленными способами.
Исследование , опубликованное сегодня в журнале Nature Immunology , было сосредоточено на химерных антигенных рецепторах (CAR)-T-клетках, эффективной терапии против рака, особенно лейкемии и лимфомы. Т-клетки, своего рода иммунные клетки, извлекаются из крови пациента, затем модифицируются для борьбы с раком и вводятся обратно пациенту.
Теперь исследователи обнаружили, что некоторые из этих клеток имеют долгую, прочную память. Они обнаружили, что даже после обширного производственного процесса по вставке CAR в клетки, клетки CAR-T, которые имели прошлый контакт с антигенами, ведут себя иначе, чем те, которые никогда не сталкивались с антигеном.
«В отличие от большинства лекарств, продукты CAR-T-клеток не являются однородными. Мы знаем, что существует изменчивость, но природу этой изменчивости мы только начинаем понимать», — сказал старший автор исследования Терри Фрай, доктор медицины, профессор педиатрии, онкологии и гематологии в Медицинской школе Университета Колорадо и исполнительный директор Института Гейтса в CU Anschutz, который производит CAR-T-клетки.
«Удивительным здесь было то, насколько прочно прошлые взаимодействия с антигенами запечатлелись в клетках».
Фрай и ведущий автор исследования Коле ДеГольер, доктор философии, исследователь-иммунолог в Университете Колорадо Аншутц, обнаружили, что «клетки памяти», имеющие предшествующий опыт взаимодействия с антигенами, быстро убивают раковые клетки , но быстрее истощаются и медленно размножаются, открывая путь потенциальному рецидиву.
В то же время они обнаружили благоприятные возможности борьбы с болезнями, такие как устойчивое расширение и устойчивость к истощению «наивных» клеток, которые не имели опыта взаимодействия с антигеном. Прямое сравнение двух типов клеток позволило исследователям определить конкретные генные цели для модуляции и улучшения функции. Они обнаружили, что наивные клетки можно было бы усилить, нацелившись на такие гены, как RUNX2. Клетки также жили дольше и размножались быстрее, чем клетки памяти.
«Эти эпигенетические различия можно использовать для идентификации генов, которыми можно манипулировать, чтобы изменить их функцию», — сказал ДеГольер.
Исследование сначала проводилось на мышиных моделях, затем на человеческих клетках. Т-клетки брали у вакцинированных и невакцинированных субъектов. Клетки вакцинированных моделей менялись после встречи с антигенами вакцины в лимфатических узлах. Позднее они быстро и эффективно реагировали на клетки лейкемии из-за «памяти» о том, что ранее подвергались воздействию антигена. Однако они истощались быстрее, чем наивные клетки.
Хотя наивные Т-клетки не обладали борющимся с болезнью импринтингом клеток памяти , они стали более эффективными, когда был добавлен RUNX2. Они также жили дольше, и ген защищал их от истощения, позволяя им продолжать бороться с раком.
«Был этот баланс, продиктованный предшествующей историей клетки. Если добавить RUNX2 к наивной клетке, можно заставить ее убивать рак немного лучше», — сказал Фрай. «Наши исследования также создали большой набор данных о других белках, которые мы можем исследовать вместе с RUNX2».
Полученные результаты могут привести к более точной разработке CAR-T-клеток, что позволит им эффективнее бороться с раком, а также потенциально смягчить некоторые побочные эффекты терапии, которые могут включать сильную воспалительную реакцию.
«Понимание этих различий может направлять разработку подходов к рациональному манипулированию определенными клеточными атрибутами», — пишут авторы. «Эффекты RUNX2 в ограничении программ истощения также следует изучить более подробно, особенно в контексте солидных опухолей, где истощение играет большую роль в ограничении противоопухолевых реакций Т-клеток».