Терапия CAR-T-клетками, воздействующая на определенный белок на поверхности раковых клеток, приводит к уменьшению размеров опухолей или их исчезновению примерно у половины пациентов с В-крупноклеточной лимфомой, у которых не наблюдается улучшения после химиотерапии.

Но если это лечение CAR-T не срабатывает или рак возвращается снова — что случается примерно у половины людей — прогноз ужасен. Медианное время выживания после рецидива составляет около шести месяцев.

Теперь, в ходе первой фазы клинического исследования в Стэнфордском медицинском центре было установлено, что новая терапия с использованием CAR-T-клеток, воздействующая на другой белок на поверхности раковых клеток, значительно улучшила результаты лечения этих пациентов.

Более половины из 38 человек, включенных в исследование, — 37 из которых уже перенесли рецидив после первоначальной терапии CAR-T, — испытали полный ответ своих раковых заболеваний. Более половины всех пролеченных пациентов прожили не менее двух лет после лечения.

«В среднем пациенты, включенные в это исследование, получили четыре предыдущие линии терапии», — сказал доцент кафедры медицины и главный исследователь исследования Мэтью Франк, доктор медицины, доктор философии. «У этих пациентов нет вероятных вариантов лечения, и они напуганы. Половина из них умрет в течение пяти-шести месяцев. Но в этом исследовании мы увидели очень высокий уровень стойких полных ответов, то есть их рак стал необнаружимым».

«Прорывная терапия»
Оригинальная терапия CAR-T, одобренная Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 2017 году, включает в себя удаление иммунных клеток у пациента и вставку гена, который помогает клеткам атаковать белок CD19 на поверхности клеток лимфомы. Новая версия терапии вместо этого нацелена на молекулу CD22.

В сентябре 2022 года FDA признало терапию CAR-T, нацеленную на CD22, для лечения В-крупноклеточной лимфомы прорывной терапией. Этот шаг призван ускорить разработку и рассмотрение особенно перспективных препаратов, которые могут обеспечить существенное улучшение по сравнению с существующими методами лечения серьезных заболеваний.

Исследование было разработано и проведено полностью в Стэнфордском медицинском центре.

«Это исследование стало примером того, что значит перенести идею, полученную в ходе доклинических исследований на животных, на пациента в академическом медицинском центре», — сказал Дэвид Миклош, доктор медицинских наук, профессор медицины и руководитель отделения трансплантации костного мозга и клеточной терапии.

«Примечательно, что FDA — после рассмотрения наших предварительных данных — связалось с нами, чтобы настоятельно рекомендовать нас подать заявку на получение статуса прорывной терапии, а не ждать, пока мы сами к ним обратимся. Это окажет нам существенную помощь при переходе к более масштабным клиническим испытаниям».

Более масштабное исследование второй фазы под руководством Фрэнка в настоящее время проводится в нескольких центрах по всей стране.

Миклош является старшим автором исследования , опубликованного 9 июля в The Lancet . Фрэнк, доцент кафедры медицины; Джон Бэрд, доктор медицины; и научный сотрудник, получивший докторскую степень Энн Крамер, доктор медицины и доктор философии, являются ведущими авторами исследования.

Терапия CAR-T-клетками была впервые одобрена FDA в качестве метода лечения рецидивирующей или резистентной к лечению диффузной В-крупноклеточной лимфомы, а также для детей и молодых людей до 25 лет с острым лимфобластным лейкозом .

Шесть видов терапии CAR-T-клетками теперь одобрены для нескольких типов лимфомы, множественной миеломы и острого лимфобластного лейкоза. Четыре из этих видов терапии нацелены на CD19, который находится на поверхности здоровых и раковых В-клеток; два из них нацелены на другой белок на поверхности клеток, называемый агентом созревания В-клеток.

CD22 — это еще один белок, обнаруженный на поверхности зрелых В-клеток, и исследователи уже некоторое время рассматривают его как возможную вторую цель для терапии CAR-T-клеток. Это связано с тем, что, хотя терапия CAR-T-клеток, нацеленная на CD19, обычно успешна, у многих пациентов быстро наступает рецидив, поскольку раковые клетки находят способ уменьшить количество CD19 на своей поверхности или их сконструированные иммунные клетки истощаются из-за длительной атаки.

В ходе нескольких испытаний проводились эксперименты с созданием клеток CAR-T, распознающих как CD19, так и CD22, с целью выяснить, может ли двойной залп атаки уничтожить раковые клетки до того, как они научатся избегать лечения.

Эти усилия имели неоднозначный успех. В то время как больше людей с острым лимфобластным лейкозом отреагировали на двухцелевую терапию CAR-T, результаты для людей с лимфомой были более умеренными.

В исследовании, проведенном в Стэнфордской медицинской школе, терапия имела некоторую эффективность, но не была более эффективной, чем воздействие только на CD19. Фрэнк, Миклош и их коллеги задались вопросом, что произойдет, если воздействие будет направлено только на CD22.

Новая цель
Исследователи собрали иммунные клетки, называемые Т-клетками, у 38 пациентов с В-клеточной лимфомой, чьи опухоли начали расти после предыдущих терапий, включая химиотерапию. У всех пациентов, кроме одного, также наблюдалось прогрессирование после терапии CAR-T, нацеленной на CD19; раковые клетки одного оставшегося пациента не экспрессировали CD19 на своих поверхностях.

Т-клетки были выращены и генетически модифицированы для воздействия на CD22 в Лаборатории клеточной и генной медицины Стэнфордского медицинского центра в партнерстве с Центром клеточной терапии рака. Затем их ввели обратно пациентам, от которых они были получены.

Из 38 пациентов у 68% раковые опухоли уменьшились, а у 53% наблюдался полный ответ, то есть раковые опухоли больше не поддавались обнаружению.

«Это не просто высокий уровень ответа, но многие из этих ремиссий были довольно длительными в течение медианного периода наблюдения в 30 месяцев», — сказал Фрэнк. «Если это будет верно в более крупных испытаниях, это превзойдет другие терапевтические варианты, которые у нас есть для этих пациентов». Кроме того, большинство пациентов испытывали минимальные, управляемые побочные эффекты.

Результаты испытания являются первыми из серии препятствий, которые должна преодолеть терапия CAR-T-клеток, нацеленная на CD22, чтобы получить одобрение FDA для рутинного клинического использования у пациентов с неизлечимой В-крупноклеточной лимфомой. По словам Миклоша, это также подчеркивает преимущества переплетения медицины и исследований.

«Мы проводили доклинические исследования в Стэнфордской медицинской школе, транслировали результаты в наших центрах по производству клеток и терапии раковых клеток и заботились о пациентах здесь», — сказал Миклош. «Этот конвейер позволяет нам использовать наши исследования и клинические результаты итеративным образом. Если что-то не работает, мы можем переориентироваться и переоснастить наш подход, чтобы быстро перейти к новым подходам, чтобы помочь нашим пациентам».

«Академическому медицинскому центру редко удается получить статус прорыва», — отметил Фрэнк. «Это унизительно. Необходимо провести более масштабные испытания, и одобрение FDA не гарантировано, но это огромное достижение для всех членов команды и обнадеживающий знак для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними».

В работе приняли участие исследователи из Мемориальной больницы Чан Гун в Линькоу, Таоюань, Тайвань, и Амстердамского онкологического центра, которые в настоящее время работают в Стэнфорде.