Ученые из Больницы для больных детей (SickKids) обнаружили, что недавно разработанная молекула LK-2 может стать основой для новых методов лечения повреждений головного мозга, связанных с инсультом.

Ишемический инсульт происходит, когда приток крови к участку мозга прерывается, лишая клетки мозга кислорода и питательных веществ. Без своевременного лечения клетки мозга могут умереть, что приводит к необратимому повреждению мозга и его функций. Инсульт является одной из основных причин смерти и инвалидности во всем мире, ежегодно поражая миллионы людей.

Международное исследование, опубликованное в журнале Nature и проведенное под совместным руководством доктора Лу-Ян Вана, старшего научного сотрудника программы нейронауки и психического здоровья в SickKids, и ученых-клиницистов Медицинской школы Шанхайского университета Цзяотун, выявило молекулу, которая обладает потенциалом защищать нейроны во время инсульта и предотвращать связанные с инсультом повреждения мозга.

«Наши результаты дают совершенно новый способ думать о сохранении клеток, одновременно минимизируя неблагоприятные нейронные побочные эффекты традиционной терапии инсульта», — говорит Ван, который занимает должность заведующего кафедрой исследований Tier 1 Canada Research Chair в области развития мозга и расстройств. «Молекула LK-2 может стать ключом к открытию успешных терапевтических средств для пациентов с инсультом».

Как один нейромедиатор способствует повреждению мозга, связанному с инсультом
Одним из главных виновников повреждения мозга, вызванного инсультом, является нейротрансмиттер под названием глутамат. Когда мозг испытывает нехватку кислорода и сахара, уровень глутамата резко возрастает, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов N-метил-даспартата (NMDAR) на мембране клеток мозга. Это вызывает приток кальция в клетки, запуская каскад событий, который в конечном итоге приводит к гибели клеток.

На протяжении десятилетий исследователи пытались разработать препараты, способные блокировать NMDA-рецепторы и предотвращать нейротоксичность, возникающую при повышенном уровне глутамата.

Однако предыдущие препараты, нацеленные на NMDAR, оказались неэффективными и не вышли за рамки клинических испытаний, поскольку NMDAR играют важную роль в обычных функциях мозга, таких как обучение и память. Кроме того, полная блокировка NMDAR может вызвать серьезные побочные эффекты, такие как психоз и когнитивные нарушения.

Команда обнаружила, что глутамат также может связываться и активировать тип сенсора ацидоза, называемый кислотно-чувствительными ионными каналами (ASIC), которые обычно активируются кислотами. ASIC присутствуют в мембране клеток мозга — как и NMDAR — и могут пропускать ионы кальция в клетки при стимуляции.

«Мы показали, что глутамат может усиливать активность ASIC, особенно в кислотных условиях , которые возникают во время инсульта», — объясняет Ван. «Это означает, что глутамат атакует клетки мозга как через NMDAR, так и через ASIC — то, чего мы не знали до сих пор».

Новый способ блокировать избыток глутамата
Определив конкретный участок в ASIC, где связывается глутамат, команда смогла разработать новую молекулу, названную LK-2, которая может избирательно блокировать участок связывания глутамата в ASIC, но оставлять NMDAR нетронутыми.

В доклинических моделях команда обнаружила, что LK-2 эффективно предотвращает чрезмерную стимуляцию ASIC глутаматом, что снижает поток кальция и гибель клеток. Кроме того, LK-2 не влияет на NMDAR или другие регулярные нейронные передачи, что предполагает его потенциал в качестве следующего поколения терапии инсульта.

«Наше исследование открыло новый способ защиты мозга от токсичности глутамата без вмешательства в работу NMDA-рецепторов», — говорит Ван.

Исследования Вана продолжатся с целью изучения функций и механизмов LK-2 в надежде на разработку будущих клинических испытаний .

Исследовательская группа хочет выразить благодарность доктору Джули Форман-Кей, старшему научному сотруднику и руководителю программы молекулярной медицины, а также доктору Иве Притишанац, научному сотруднику в лаборатории Форман-Кей, которые помогли Вангу найти сайты связывания глутамата на микросхемах ASIC.