Используя методы генной инженерии, исследователи из онкологического центра имени Киммеля при Университете Джонса Хопкинса и его Центра Людвига, лаборатории Люстгартена и Института иммунотерапии рака имени Блумберга-Киммеля разработали новый тип клеток для распознавания и борьбы с раком.

Для получения клеток, называемых клетками Co-STAR (костимулирующие синтетические Т-клеточные рецепторы и антигенные рецепторы), исследователи объединили генетические компоненты четырех типов клеток, которые организм обычно использует для защиты от захватчиков, чтобы создать новый мощный тип клеток: Т-клеточные рецепторы (TCR) из Т-клеток, антитела из В-клеток, MyD88 из белых кровяных клеток, называемых моноцитами, и CD40 из дендритных и других клеток.

Компоненты TCR и антитела служили «устройством обнаружения захватчиков», распознавая раковые клетки как чужеродные, а «сигнал тревоги», срабатывающий с помощью этого гибридного детектора, усиливался компонентами MyD88 и C40.

В лабораторных исследованиях Co-STARs привели к устойчивому противоопухолевому ответу против человеческих раковых клеток, растущих в пробирках и у мышей. Описание работы было опубликовано 10 июля в Science Translational Medicine .

Терапия на основе Т-клеток относится к наиболее перспективным подходам к лечению рака на поздних стадиях и является предметом интенсивных исследований, объясняет ведущий автор исследования Брайан Мог, доктор медицины, доктор философии, резидент по внутренним болезням в больнице Brigham and Women\’s Hospital в Бостоне. Он был врачом и аспирантом в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса, когда проводилось исследование.

Однако TCR и CAR ( химерный антигенный рецептор , обычно использующий антитело в качестве детектора), которые направлены на стимуляцию иммунного ответа путем активации Т-клеток, имеют свои ограничения. Сочетание этих двух может преодолеть эти ограничения.

«Нам нужно было создать новый тип клеток, поскольку мы пытались воздействовать на специфические антигены, называемые пептидными антигенами HLA ( человеческими лейкоцитарными антигенами ), которые представляют собой пептидные фрагменты мутантных белков внутри раковой клетки, которые отображаются на поверхности клетки с помощью удерживающих пептиды белков, называемых HLA», — объясняет Мог.

Их конкретной целью был пептид, содержащий мутацию R175H p53 (175-я аминокислота p53 мутировала с аргинина на гистидин), отображенную на аллеле HLA-A2 (вариация гена). Это наиболее распространенная мутация в белке-супрессоре опухолей p53, который, в свою очередь, является наиболее часто мутирующим геном при раке человека.

Однако эти антигены присутствуют в раковой клетке в очень малых количествах (всего один к десяти), и классический формат CAR не смог бы отреагировать на такое небольшое количество.

«Наша цель состояла в том, чтобы объединить некоторые преимущества формата CAR с преимуществами естественного рецептора Т-клеток на Т-клетках, дополнив их дополнительными усилителями сигнала, чтобы они могли более эффективно бороться с раком», — говорит Мог.

Команда прошла через несколько этапов инженерии, чтобы прийти к окончательному дизайну, тестируя свои рецепторы в модельных линиях раковых клеток в пробирках, а затем в мышиных моделях рака. Окончательные клетки Co-STAR T были способны непрерывно убивать человеческие раковые клетки в пробирках.

При тестировании на мышиных моделях рака Co-STARs индуцировали надежную, длительную пролиферацию Т-клеток, которые были способны вызывать глубокие ремиссии и часто излечивать человеческие раковые клетки, растущие у мышей. Напротив, более обычные Т-клетки или CAR T-клетки не смогли уничтожить раковые клетки in vitro и только временно контролировали опухоль у мышей, при этом раковые клетки появлялись снова через несколько дней.

«Результаты Брайана продемонстрировали, что клетки Co-STAR T объединяют преимущества многих особенностей иммунных клеток, которые обычно борются с инфекцией, таким образом, что это позволяет им эффективно убивать раковые клетки в мышиных моделях», — говорит со-старший исследователь Берт Фогельштейн, доктор медицины, профессор онкологии Клейтона, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и со-директор Центра Людвига. «Co-STAR решают некоторые, но, безусловно, не все, проблемы, с которыми сталкивается терапия на основе Т-клеток, но они, безусловно, заслуживают дальнейшего изучения».

«Я был, честно говоря, невероятно удивлен, что Co-STARs так хорошо сработали на мышах, учитывая, что за четыре года я сгенерировал так много разных типов Т-клеток, которые могли только замедлить рост раковых клеток у мышей», — добавляет Мог. «Наблюдение за этими излечениями было очень волнующим моментом».

Соавторами исследования были Никита Марку, Сара ДиНаполи, Александр Перлман, Тушар Ничакаваде, Майкл Хванг, Жаклин Дуглас, Эмили Хан-Чунг Сюэ, Стефани Главарис, Кэтрин Райт, Максимилиан Кониг, Суман Пол, Николас Вайс, Цзясинь Ге, Мишель Миллер, П. Айтана Азурменди, Эванджелин Уотсон, Дрю Пардолл, Сандра Габелли, Четан Беттегоуда, Николас Пападопулос, Кеннет Кинзлер и Шибин Чжоу из Университета Джонса Хопкинса.