Группа исследователей под руководством Оскара Санчеса-Карранса в лаборатории профессора Гэри Левина в Центре Макса Дельбрюка выявила новую функцию белка PIEZO2 — в опосредовании хронической болевой гиперчувствительности. Исследование предлагает новую цель для анальгетиков и потенциально объясняет, почему обезболивающие препараты, нацеленные на потенциалзависимые натриевые каналы, оказались разочаровывающими в качестве клинических целей. Исследование было опубликовано в журнале Brain .

«Существует хорошая корреляция между хронической болью и сенсибилизацией болевых рецепторов, называемых ноцицепторами, у людей», — говорит Левин. «Это исследование предполагает, что канал PIEZO2 является критическим посредником сенсорных сигналов, которые поддерживают хроническую боль».

Белок PIEZO2 образует ионный канал в сенсорных рецепторах человека. Предыдущие исследования показали, что ионный канал участвует в передаче осязания в мозг. Люди с мутациями «потери функции» в гене PIEZO2 гипочувствительны к легким прикосновениям или вибрации.

Напротив, у пациентов с «мутациями приобретения функции» в PIEZO часто диагностируются сложные нарушения развития. Но то, являются ли мутации приобретения функции ответственными за механическую гиперчувствительность, никогда не было доказано.

Мутация резко повышает чувствительность ноцицепторов
Для изучения этой связи Санчес-Карранса создал две линии так называемых мышей с «приобретением функции», каждая из которых несла различную версию мутировавшего гена PIEZO2. Он ожидал обнаружить, что рецепторы прикосновения этих мышей обладают высокой чувствительностью. В экспериментах по клеточной биологии его команда обнаружила, что мутации PIEZO2 оказывают мощное влияние на активность ионного канала. Например, одна мутация заставляет канал открываться с силой в 10 раз меньшей, чем у обычных немутировавших каналов.

Используя электрофизиологические методы, разработанные в лаборатории Левина, Санчес-Карранса и его коллеги измерили электрическую активность в сенсорных нейронах, выделенных из трансгенных мышей. Они обнаружили, что в дополнение к сенсибилизации тактильных рецепторов, как и ожидалось, мутации сделали ноцицептивные рецепторы — нейроны, которые обнаруживают болезненные механические стимулы — значительно более чувствительными к механическим стимулам.

Более того, исследователи обнаружили, что ноцицепторы активируются механическими стимулами, которые обычно воспринимаются как легкое прикосновение.

«Вам практически нужно раздавить кожу, чтобы активировать ноцицепторы», — объясняет Санчес-Карранса. «Но ноцицепторы у трансгенных мышей активировались при уровнях механической силы, которые обычно воспринимаются как прикосновение. Они были невероятно чувствительны».

То, что одной мутации в PIEZO2 оказалось достаточно, чтобы изменить физиологию ноцицепторов с одного типа нейронов на другой, было особенно удивительно, говорит Левин. Что еще более важно, когда стимул был удален, нейроны продолжали активироваться. Исследование стало первым случаем, когда кто-либо связал мутации усиления функции в гене PIEZO2 с болевыми рецепторами.

PIEZO2 может быть связан с болевыми синдромами, такими как фибромиалгия
Клинические исследования показали, что у пациентов с хроническими болевыми синдромами, такими как фибромиалгия и невропатии мелких волокон, ноцицепторы С-волокон, которые являются сенсорными рецепторами, инициирующими боль, гиперактивны. Когда исследователи регистрировали активность ноцицепторов у таких людей, они обнаружили, что они были активны при отсутствии какого-либо механического стимула, но механизм был неясен.

«Мы показываем, что, просто изменив одну аминокислоту в PIEZO2, мы можем фактически имитировать многое из того, что происходит при хронической боли в C-волокнах», — говорит Левин. У людей «PIEZO2 может быть вовлечен во многие из этих патологий». Ноцицептивные нейроны являются крупнейшей популяцией сенсорных нейронов, которые иннервируют кожу — у людей в коже в четыре раза больше болевых рецепторов, чем тактильных рецепторов.

По данным исследования Национальных институтов здравоохранения США, проведенного в 2023 году, до 20% взрослого населения страдает от хронической боли, которая плохо поддается лечению существующими лекарствами. В том же исследовании NIH было обнаружено, что две трети людей, сообщивших о хронической боли в 2019 году, все еще страдали год спустя.

Результаты показывают, что определенный аспект механизма открытия каналов PIEZO2 может быть направлен новыми обезболивающими препаратами . Большая часть усилий по разработке новых анальгетиков была сосредоточена на потенциалзависимых натриевых каналах с ограниченным успехом, говорит Левин. «Благодаря устранению первопричины сенсибилизации ноцицепторов новые препараты могут обеспечить лучшее облегчение для страдающих хронической болью».