Болезнь Паркинсона (БП), как и многие другие нейродегенеративные заболевания, выявила связь между аномальной агрегацией белка, называемого α-синуклеином (aSyn), и гибелью нейронов. Эти агрегаты, известные как тельца Леви и невриты Леви в зависимости от их субклеточной локализации, могут распространяться, постоянно вызывая неправильное сворачивание нормального эндогенного aSyn.

Сложная природа этого процесса агрегации создает значительные проблемы для управления заболеванием. Теперь многообещающие исследования ученых из Японии предполагают потенциальные прорывы в разработке эффективных стратегий лечения PD.

В исследовании, опубликованном в журнале Acta Neuropathologica Communications 14 мая 2024 года, исследовательская группа из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) изучила использование антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) для снижения экспрессии aSyn и улучшения симптомов в мышиной модели болезни Паркинсона.

ASO — это соединения, которые можно сконструировать для индукции специфической для целевой мРНК деградации, что в свою очередь снижает уровни соответствующего белка. Хотя они не единственные препараты, которые могут контролировать экспрессию aSyn, ASO имеют решающее преимущество перед другими подходами, как объясняет ведущий автор профессор Тетсуя Нагата: «В настоящее время разрабатываются препараты на основе антител и вакцины, нацеленные на aSyn, для лечения нейропатий, связанных с aSyn, но их эффекты могут не предотвратить прогрессирование заболевания внутри клеток.

«Напротив, препараты нуклеиновых кислот, такие как АСО, которые специфически контролируют внутриклеточные уровни нормального aSyn, а также подавляют распространение патогенного aSyn, могут обеспечить более высокую безопасность и эффективность, сохраняя естественные физиологические функции белка и одновременно подавляя распространение патогенного aSyn».

Учитывая, что PD часто возникает и затем распространяется из определенных областей мозга, исследователи проверили, может ли введение ASO локально в пораженные участки быть надежным лечением или профилактической стратегией. С этой целью они вводили ASO непосредственно в левое или правое полосатое тело (критический компонент моторной и поощрительной систем) мозга мышей и анализировали распространение патологий aSyn по различным областям мозга, используя наличие патологий, подобных тельцам Леви и невритам Леви, в качестве индикаторов.

Когда ASO вводили в левое полосатое тело за две недели до инокуляции мозга мышей болезнетворными фибриллами в том же месте, наблюдалось значительное снижение более чем на 90% нейрональных включений, подобных патологии Леви. По сравнению с контрольной группой, эта предварительная обработка эффективно предотвращала распространение агрегата, вызванного аномальными фибриллами, в направлении нескольких областей мозга. Даже когда ASO вводили одновременно или даже после инокуляции фибриллярным aSyn, наблюдался заметный ингибирующий эффект в левом полосатом теле и других областях мозга.

Исследователи также проверили, защитит ли введение ASO в местах, удаленных от первоначального места заболевания, другие области мозга . Соответственно, они вводили ASO в правый слой за две недели до инокуляции в левом полосатом теле и визуализировали патологические агрегаты aSyn с помощью иммуноокрашивания. Интересно, что этот подход сработал хорошо, поскольку плотность этих агрегатов aSyn была намного ниже в правом полосатом теле и правой моторной коре вблизи места введения SO.

В совокупности результаты этого исследования свидетельствуют о том, что методы лечения на основе АСО заслуживают внимания в нашей борьбе с нейродегенеративными расстройствами.

«Впервые мы продемонстрировали in vivo, что подавление экспрессии aSyn может замедлить прогрессирование патологии от невритов Леви до телец Леви, причем некоторые из этих эффектов являются обратимыми», — говорит автор исследования профессор Таканори Йокота.

«Мы также наблюдали ингибирующее действие ASO на прогрессирование патологии в регионах, удаленных от места инъекции фиброзного aSyn. Это предполагает потенциал для лечения болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, множественной системной атрофии и других заболеваний, связанных с aSyn, на разных стадиях путем снижения эндогенного aSyn посредством ASO без полного истощения этого жизненно важного белка».