Тяжелый случай гриппа во время беременности может увеличить риск нарушений развития нервной системы плода, таких как шизофрения и расстройство аутистического спектра. Но вред наносит не сам вирус, а иммунный ответ матери.

Новое исследование Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне с использованием живого вируса гриппа, адаптированного к мышам, улучшает предыдущие эксперименты на мышах, объясняя процесс на клеточном и молекулярном уровне. Оно также указывает на то, что изменения в мозге плода более вероятны, когда тяжесть инфекции у матери достигает определенного порога.

Работа опубликована в журнале «Молекулярная психиатрия» .

«Наши данные предоставляют действительно убедительные доказательства порога тяжести инфекции, который имитирует то, что мы видим у людей. Существует только подмножество материнских инфекций, которые будут достаточно серьезными, чтобы вызвать такие опасения. Тем не менее, беременным женщинам определенно следует сделать прививку от гриппа , чтобы снизить риск», — сказала старший автор исследования Адриенна Антонсон, доцент кафедры зоотехники, входящей в Колледж сельскохозяйственных, потребительских и экологических наук в Иллинойсе.

Исследование является одним из немногих, изучающих материнскую инфекцию у мышей с использованием живого вируса гриппа в дозах, которые воспроизводят сезонные вспышки гриппа у людей. «Это означает, что наши результаты более актуальны для человеческой патологической инфекции», — сказал ведущий автор исследования Эшли Отеро, докторант в программе нейронауки в Иллинойсе.

Команда Антонсона заразила беременных мышей живым вирусом гриппа А, а не вирусным имитатором — инертной молекулой, которая имитирует поведение вируса, — который использовался большинством исследовательских групп в последние десятилетия. Вирусный имитатор вызывает врожденный иммунный ответ , в целом классифицируемый как неспецифическое воспаление, которое возникает в течение 24–48 часов после заражения.

Эти исследования дали важные подсказки о том, какие воспалительные белки вырабатываются матерью и как они взаимодействуют с мозгом плода. Но Отеро говорит, что вирусные имитаторы могут вызывать немного иные иммунные реакции, чем живой вирус как у матери, так и у плода, и они не могут охватить то, что происходит во время адаптивного иммунного ответа матери, который происходит позже и помогает животному «вспоминать» прошлые инфекции.

Чтобы решить эти проблемы, команда подвергла мышей одной из двух доз вируса — представляющих собой умеренную или тяжелую инфекцию — в момент беременности, наиболее близкий к концу первого триместра у людей. Затем, на второй и седьмой день после заражения, они отслеживали, как инфекция прогрессировала в легких и кишечнике матери, а также как продукты иммунного ответа матери взаимодействовали с мозгом плода. Они также измерили физические свойства мозга плода, включая толщину коры, которая была связана с нарушениями нейроразвития у людей.

Несколько важных исследований вирусной имитации на мышах выявили иммунный белок под названием интерлейкин-17, в основном вырабатываемый клетками T-хелперов (Th)-17 в кишечном тракте матери, в изменениях в мозге плода и поведении, похожем на расстройство нейроразвития после рождения. Но живой вирус не активировал этот белок.

«Сначала, когда я увидел, что уровень интерлейкина-17 не повышается у наших матерей из-за гриппозной инфекции, я был убежден, что мы не увидим никаких изменений в развивающемся мозге плода», — сказал Отеро. «Но интересно, что мы увидели очень похожие реакции в развивающемся неокортексе, включая резкое сокращение верхних нейронных слоев у плодов от матерей, которые перенесли более высокую дозу инфекции».

Отеро далее поясняет, что посмертные исследования людей задокументировали более мелкие корковые структуры у людей с шизофренией и расстройствами аутистического спектра. «Так что наши результаты действительно соответствовали тому, что мы видим в человеческом мозге».

Антонсон добавил: «Мы не думаем, что когда-либо будет только одна воспалительная молекула, вызывающая все эти разные вещи. Но это первый раз, когда этот путь был тщательно исследован и сравнен с моделями, которые до сих пор продемонстрировали, что интерлейкин-17 действительно участвует. Вот почему важно выйти за рамки моделей, имитирующих вирусы, и перейти к настоящему живому вирусу».

Исключив интерлейкин-17, по крайней мере, в изученные ими временные точки, команда отследила иммунные клетки в мозге плода. Микроглия, которая проникает в мозг и взаимодействует с развивающимися нейронами, имела признаки повышенной воспалительной активности у плодов от матерей, инфицированных гриппом в высокой дозе. Фетальные погранично-ассоциированные макрофаги (BAM), которые граничат с поверхностью мозга и обеспечивают постоянный иммунный надзор, также были более активными и многочисленными.

Оба типа клеток обычно способствуют здоровому развитию мозга, но Отеро и Антонсон считают, что когда они переходят в сверхактивное состояние, они могут атаковать, а не поддерживать здоровые развивающиеся нейроны.

Исследования вирусной имитации также показали, что сверхактивная микроглия может вызывать деформацию мозга плода , но активность BAM изучена крайне недостаточно. Отеро планирует продолжить исследования, чтобы понять роль BAM в пренатальной инфекции гриппа.

Антонсон подчеркивает, что материнская инфекция является лишь одним из многих факторов риска нарушений развития нервной системы.

«Эти нарушения вызваны множеством факторов, включая факторы окружающей среды, генетику, фармакологическое воздействие и многое другое. Мы фокусируемся только на этом внутриутробном периоде, но ранний постнатальный период важен, и подростковый возраст тоже важен. Это всего лишь один кусочек очень сложного пирога», — объяснил Антонсон.