Согласно новому исследованию, сравнивающему, как различные штаммы распространяются среди смешанного населения в мегаполисах, вероятность заражения человека, подвергшегося воздействию туберкулеза, зависит от того, проживает ли человек и бактерия в одном городе.

Результаты исследования, проведенного учеными Гарвардской медицинской школы и опубликованного в журнале Nature Microbiology , представляют собой первое убедительное доказательство многолетних наблюдений, которые заставили ученых предположить, что патоген, место и человек-хозяин находятся в специфическом взаимодействии, которое влияет на риск заражения и обусловливает различия в восприимчивости к инфекции.

По словам исследователей, исследование подтверждает давнюю гипотезу в этой области о том, что определенные бактерии и их человеческие хозяева, вероятно, совместно эволюционировали на протяжении сотен или тысяч лет.

По данным Всемирной организации здравоохранения, полученные результаты могут также помочь в разработке новых подходов к профилактике и лечению туберкулеза — коварного патогена, который ежегодно поражает более 10 миллионов человек и становится причиной более миллиона смертей во всем мире.

В текущем анализе, который считается первым контролируемым сравнением инфекционности штаммов туберкулеза в популяциях смешанного географического происхождения, исследователи создали когорту исследования, объединив файлы случаев пациентов с туберкулезом в Нью-Йорке, Амстердаме и Гамбурге. Это дало им достаточно данных для поддержки их моделей.

Анализ показал, что у лиц, имевших тесные бытовые контакты с людьми, у которых был диагностирован штамм туберкулеза из географически ограниченной линии, уровень инфицирования был на 14% ниже, а уровень развития активной формы туберкулеза — на 45% ниже по сравнению с лицами, подвергшимися воздействию штамма, принадлежащего к широко распространенной линии.

Исследование также показало, что штаммы с узким географическим ареалом с гораздо большей вероятностью заражают людей, имеющих корни в родном географическом регионе бактерий, чем людей из других регионов.

Исследователи обнаружили, что вероятность заражения снизилась на 38%, когда контакт подвергается воздействию ограниченного патогена из географического региона, который не соответствует биографии человека, по сравнению с тем, когда человек подвергается воздействию географически ограниченного микроба из региона, который соответствует его родной стране. Это было справедливо для людей, которые сами жили в этом регионе, и для людей, оба родителя которых могли проследить свое происхождение в этом регионе.

По словам исследователей, это сходство патогена и хозяина указывает на общую эволюцию между людьми и микробами, при этом определенные биологические особенности делают их обоих более совместимыми и повышают риск заражения.

«Размер эффекта на удивление велик», — сказала Маха Фархат, доцент кафедры биомедицинской информатики имени Гилберта С. Оменна, доктора медицины \’65, доктора философии в Институте Блаватника при HMS. «Это хороший показатель того, что воздействие на общественное здоровье существенно».

Почему различия имеют значение
Благодаря растущему использованию генетического секвенирования исследователи заметили, что не все циркулирующие штаммы созданы равными. Некоторые линии широко распространены и ответственны за большую часть туберкулеза по всему миру, в то время как другие распространены только в нескольких ограниченных областях. Учитывая сложную природу передачи туберкулеза в условиях высокой заболеваемости, где люди часто подвергаются многократному воздействию разных линий, исследователи не смогли сравнить штаммы в схожих условиях и были вынуждены строить предположения о возможных объяснениях различий между штаммами.

Многие факторы увеличивают риск заражения туберкулезом при близком контакте. Одним из лучших показателей того, заразит ли человек своих близких, является бактериальная нагрузка, измеряемая с помощью теста, называемого микроскопией мазка мокроты, которая показывает, сколько бактерий человек несет в своей дыхательной системе.

Но новое исследование показало, что для географически ограниченных штаммов наличие у человека предков, которые жили там, где штамм распространен, было даже большим предиктором риска заражения, чем бактериальная нагрузка в мокроте. В случаях, проанализированных в исследовании, этот риск общего происхождения даже перевешивал риск, вытекающий из наличия диабета и других хронических заболеваний, которые ранее были показаны как делающие людей более восприимчивыми к инфекции.

Полученные результаты дополняют растущий массив доказательств важности уделения внимания широкому разнообразию различных линий туберкулеза и деталям того, как различные линии туберкулеза взаимодействуют с различными популяциями хозяина.

Предыдущие исследования показали, что некоторые генетические группы туберкулеза более склонны к развитию лекарственной устойчивости и что вакцины против туберкулеза, по-видимому, работают лучше в некоторых местах, чем в других. Также есть данные о том, что некоторые схемы лечения могут лучше подходить для некоторых штаммов туберкулеза, чем для других.

«Эти результаты подчеркивают, насколько важно понимать, почему разные штаммы туберкулеза ведут себя настолько по-разному, и почему некоторые штаммы имеют такую ​​тесную связь с определенными, родственными группами людей», — сказал Маттиас Грошель, научный сотрудник по биомедицинской информатике в лаборатории Фархата в HMS, врач-ординатор в Charité, университетской клинике в Берлине, и первый автор исследования.

В дополнение к анализу клинических, геномных и данных общественного здравоохранения, исследователи также проверили способность различных штаммов туберкулеза инфицировать человеческие макрофаги, тип иммунных клеток, которые туберкулез захватывает, чтобы вызвать инфекцию и заболевание. Исследователи выращивали клетки от доноров из разных регионов. И снова клеточные линии от людей с родословной, которая соответствовала естественной среде обитания ограниченного штамма бактерий туберкулеза, были более восприимчивы к микробам, чем клетки от людей из других регионов, что отражает результаты их эпидемиологического исследования.

По словам исследователей, до сих пор в большинстве экспериментов по взаимодействию между иммунными клетками человека и туберкулезом не сравнивалось, как туберкулез взаимодействует с клетками хозяев из разных популяций или мест.

Хотя этот эксперимент не был разработан для получения информации о механизме, лежащем в основе сродства между людьми и популяциями туберкулеза, имеющими общие географические корни, он подчеркивает важность использования множественных штаммов туберкулеза и клеток из разных популяций для информирования о лечении и профилактике. Он также указывает на необходимость более фундаментальных исследований для понимания геномных и структурных различий в том, как взаимодействуют бактериальные и хозяйские клетки, заявили исследователи.

«Очень важно понимать, что огромное разнообразие генетики человека и туберкулеза может существенно влиять на то, как люди и микробы реагируют друг на друга и на такие вещи, как лекарства и вакцины», — сказал Фархат. «Мы должны включить это в то, как мы думаем об этой болезни».

«Мы только начинаем осознавать важность этого разнообразия», — сказал Грошел. «Еще многое предстоит узнать о том, как оно может повлиять на эффективность лекарств, вакцин и течение болезни у разных штаммов».

Достижения в области секвенирования генов создают новую загадку
Хотя тесно связанные, но различные генетические группы туберкулеза были обнаружены с помощью более традиционных методов генотипирования, широкое использование полногеномного секвенирования департаментами общественного здравоохранения по всему миру позволило врачам и исследователям лучше профилировать микробы туберкулеза и отслеживать вспышки и устойчивость к препаратам генетически.

Осознание того, что высоколокализованные пятна плохо распространяются в других регионах, привело исследователей к предположению, что регионально ограниченные штаммы менее заразны, чем широко распространенные штаммы. Поскольку ограниченные штаммы сохранялись в пределах своих ограниченных диапазонов, некоторые исследователи предположили, что локализованные популяции бактерий могли коэволюционировать с их человеческими хозяевами, делая различные человеческие популяции более восприимчивыми к различным типам туберкулеза. Это также может означать, предположили исследователи, что различные штаммы туберкулеза будут иметь различную восприимчивость к различным методам лечения и вакцинам. Например, структурные различия в форме бактерий могут помешать некоторым препаратам эффективно связываться с бактериями из различных штаммов.

До недавнего времени эти гипотезы было практически невозможно проверить, учитывая различия между культурными и экологическими условиями, которые могли повлиять на уровень инфицирования в разных сообществах и других частях мира. Более того, тот факт, что ограниченные пятна так редко выходили из дома, усложнял сбор достаточного количества данных для измерения различий между штаммами.

Междисциплинарная наука раскрывает дело
Чтобы преодолеть эти препятствия, исследовательская группа сотрудничала с департаментами общественного здравоохранения и исследовательскими группами из США, Нидерландов и Германии, чтобы собрать огромную базу данных, интегрирующую отчеты о случаях туберкулеза, генетические профили патогенов и записи общественного здравоохранения о показателях инфицирования среди близких контактов. Анализ также включал демографические данные о социальных сетях инфицированных людей, чтобы оценить, как различные генетические линии туберкулеза распространяются в других группах населения. Всего исследование включало 5256 случаев туберкулеза и 28 889 близких контактов.

«Это исследование — прекрасный пример того, почему для исследователей так важно сотрудничать со многими разными типами партнеров», — сказал Грошел. «Мы смогли объединить данные общественного здравоохранения из трех крупных городов и использовать мощные инструменты вычислительной биологии, к которым у нас есть доступ в академической медицине, чтобы ответить на сложный вопрос, который имеет важные последствия для общественного здравоохранения и эволюционной биологии, разработки вакцин и исследования лекарственных препаратов».