Ученые из Northwestern Medicine получили новые знания о производстве и регуляции класса некодирующих РНК и о том, как изменения в их сигнатурах диверсифицируют и модулируют транскриптом трех основных типов рака, согласно результатам, опубликованным в журнале Science Advances .

Транскрипты Downstream-of-gene (DoG) представляют собой класс некодирующих РНК или молекул РНК, которые не транслируются в белки. DoG производятся, когда механизм, который производит нормальную кодирующую белок мРНК, продолжается после конца гена и происходит в ответ на различные клеточные стрессоры, включая вирусную инфекцию, тепловой шок и осмотический стресс.

Недавние исследования показали, что DoG вырабатываются в ответ на различные стрессовые стимулы, которые в конечном итоге способствуют развитию заболеваний, включая рак. Однако оставалось неизвестным, как регулируется выработка DoG и существуют ли изменения в сигнатурах РНК DoG в раковых тканях .

В текущем исследовании исследователи провели транскриптомный анализ парных образцов опухолевой ткани и здоровой ткани у пациентов с раком груди , раком толстой кишки , раком печени , а также в линиях раковых клеток. Ученые обнаружили множество сигнатур DoG РНК, которые были уникально выражены как в здоровой ткани, так и в опухолевой ткани, и что DoG РНК были дифференциально выражены в тканях груди, печени и толстой кишки.

Кроме того, ученые обнаружили, что в опухолях экспрессируются разные сигнатуры DoG РНК по сравнению с нормальными тканями и на разных стадиях прогрессирования опухоли, что, по словам авторов, согласуется с предыдущими выводами о том, что дифференциальная экспрессия DoG РНК связана с плохой выживаемостью пациентов.

Наконец, ученые обработали линии клеток рака толстой кишки одобренным FDA препаратом камптотецином (CPT), ингибитором топоизомеразы I (TOP1), чтобы определить, регулирует ли препарат прекращение транскрипции РНК и выработку DoG. TOP1 сверхэкспрессируется при многих видах рака, включая рак толстой кишки, и эта повышенная регуляция позволяет CPT быть эффективным терапевтическим средством, по словам авторов.

«Мы выбрали TOP1 не только потому, что на него можно воздействовать с помощью CPT, но и потому, что TOP1, как хорошо известно, регулирует экспрессию генов . Известно, что он регулирует удлинение инициации транскрипции, но его связь с терминацией, которая была бы важна для производства DoG, пока не установлена», — говорит Шеннон Лауберт, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики и соавтор исследования.

Ингибируя активность TOP1 с помощью CPT или истощая уровни TOP1 из линий клеток рака толстой кишки , исследователи смогли индуцировать выработку DoG. Это, по словам Лауберта, предполагает, что TOP1-зависимая регуляция РНК DoG способствует диверсификации и модуляции ракового транскриптома.

«Возможно, это один из механизмов, с помощью которого при использовании камптотецина можно фактически инициировать благоприятные эффекты в клинике для пациентов с высоким уровнем TOP1», — сказал Лауберт, который также является членом Комплексного онкологического центра Роберта Х. Лури Северо-Западного университета.

По словам Лауберта, в будущем исследователи намерены более подробно изучить функциональные последствия продукции DoG и ее влияние на прогрессирование опухолей.

«Является ли это защитной мерой, которую клетка индуцирует в ответ на стресс или при опухолеобразовании? Может ли это дополнительно усиливать или способствовать опухолеобразованию или способствовать путям подавления опухоли? Мы видим примеры и того, и другого, поэтому определение того, что делает DoG РНК, было бы действительно полезно в будущем с точки зрения понимания значимости того, почему они производятся», — сказал Лауберт.