Чтобы эффективно лечить болезнь или расстройство, врачи должны сначала узнать первопричину. Так обстоит дело с энцефалопатиями развития и эпилептическими энцефалопатиями (DEE), первопричины которых могут быть чрезвычайно сложными и неоднородными.

Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды продемонстрировали ценность паттернов метилирования ДНК для определения первопричины DEE, показав, что специфическое метилирование генов и метилирование по всему геному \»эписигнатуры\» могут помочь идентифицировать гены, вызывающие DEE. Результаты были опубликованы сегодня в Nature Communications .

DEE поражает 1 из 590 детей и затрагивает более 825 генов. Современные методы тестирования позволяют клинически определить первопричину или этиологию приблизительно 50% DEE у отдельных лиц, что позволяет врачам и семьям получить надлежащую помощь и поддержку. Однако оставшаяся половина всех этиологий пациентов остается нерешенной.

«Примерно половине пациентов с DEE будет поставлен диагноз, а половине — нет», — сказала соавтор-корреспондент Хизер Меффорд, доктор медицины, доктор философии, Центр исследований детских неврологических заболеваний Св. Иуды и кафедра клеточной и молекулярной биологии.

Когда у ребенка диагностируют DEE, связывание энцефалопатии с определенным геном может позволить врачу обеспечить соответствующее лечение или контроль над симптомами расстройства. Эти знания также бесценны для семьи.

«Половина тех, кому не поставили диагноз, не только не смогут получить рекомендации по терапии, связанные с определенным геном, но и не смогут связаться с семейными организациями, которые могут связать их с другими семьями, в которых дети также имеют мутации в этом гене», — пояснил Меффорд.

Ценность выявления редких генетических связей с DEE
Устранение генетических первопричин DEE было долгосрочной целью Меффорда, который сыграл важную роль в увеличении числа диагностируемых случаев до 50% по сравнению с примерно 5% всего десять лет назад.

Сегодня 80% идентифицируемых DEE можно объяснить 27 генами. Чтобы разобраться с оставшимися нераскрытыми случаями, необходимо идентифицировать многочисленные редкие проявления расстройства, и эту задачу взялась решать соавтор и студентка Высшей школы биомедицинских наук Св. Иуды Кристи ЛаФламм.

«Один из способов, которым мы можем получить оставшиеся 50%, — это исследовать то, что не учитывают традиционные тесты», — сказал ЛаФламм. «Текущие тесты не учитывают некодирующее пространство, которое регулирует экспрессию генов . Многие из этих расстройств возникают из-за потери экспрессии генов эпилепсии».

Метилирование ДНК-отпечатков пальцев предлагает решение
Меффорд изучает эпигенетику, изменения в экспрессии генов, которые могут или не могут включать изменения ДНК, как потенциальное решение. Одно из таких эпигенетических изменений включает процесс, жизненно важный для экспрессии генов, называемый метилированием ДНК. Этот процесс похож на то, как шеф-повар оставляет заметки рядом с рецептом, инструктируя читателя пропустить или повторить шаг.

«Для некоторых генетических расстройств у каждого человека с мутацией в одном и том же гене есть профиль метилирования по всему геному, который помещает его в категорию со всеми остальными с тем же генетическим расстройством», — сказал Меффорд. Этот ландшафт метилирования называется «эписигнатурой» и похож на отпечаток DEE.

Хотя эписигнатуры позволили исследователям в целом идентифицировать варианты, вызывающие DEE, более детальное изучение отдельных случаев метилирования, называемое анализом редкого метилирования, предоставило еще одну возможность.

«Основная причина заболевания в конечном итоге проявляется в эписигнатуре, которая может служить маркером для этого гена», — пояснил ЛаФламм. «При редких событиях метилирования их анализ может указать непосредственно на причину заболевания».

Новые технологии помогают обнаружить редкое метилирование
Изучение этих редких случаев метилирования в геноме с использованием секвенирования длинной нуклеотидной последовательности ДНК указало исследователям на области ДНК, которые обычно не оцениваются, что дало ответ на причину этих случаев.

Этот двойной удар позволил исследователям определить причинную и потенциальную этиологию DEE в 2% ранее не выявленных случаев. Это представляет собой еще один значительный шаг в выявлении редких случаев DEE и еще один инструмент, помогающий диагностировать детей с DEE.

Меффорд полна решимости продолжать серьезно работать. Ее размещение в рамках Инициативы по трансляционной нейробиологии в педиатрии Св. Иуды означает, что так называемые «N из немногих», более редкие случаи неврологических расстройств, такие как DEE, могут продолжать изучаться.

«Мы по-прежнему нацелены на то, чтобы попытаться решить оставшиеся случаи. Мы всегда использовали новые технологии, такие как секвенирование следующего поколения 10 лет назад, а теперь анализ метилирования и секвенирование с длинными считываниями», — сказал Меффорд. «Мы всегда ищем технологии, которые дадут нам новую информацию, чтобы попытаться решить эти случаи».