Респираторные инфекции могут быть тяжелыми — даже смертельными — для некоторых людей, но не для других. Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды, Института инфекций и иммунитета Питера Доэрти и другие коллеги получили новое понимание того, почему это так, раскрыв ранний молекулярный драйвер, который лежит в основе смертельного заболевания. Олеоил-АЦП-гидролаза (OLAH) — это фермент, участвующий в метаболизме жирных кислот.

Новое исследование, опубликованное в журнале Cell , показывает, что OLAH приводит к тяжелым исходам заболевания.

Важная роль OLAH в иммунном ответе осталась нераспознанной по нескольким причинам, включая отсутствие заметной экспрессии в здоровой ткани, а также сложность получения наборов данных, отражающих экспрессию OLAH до и после заражения. В этом исследовании исследователи объединили годы совместных проектов, охватывающих несколько заболеваний, чтобы создать всеобъемлющие наборы данных, необходимые для понимания того, как работает OLAH.

«OLAH напрямую влияет на тяжесть заболевания при множественных глобально значимых, но различных вирусных инфекциях», — сказал соавтор и соавтор-корреспондент Джереми Чейз Кроуфорд, доктор философии, кафедра взаимодействия хозяина и микроба в Сент-Джуде. «Мы начали с очень специфического контекста заболевания птичьего гриппа, но, сформировав эти коллаборации, мы смогли исследовать существенно более широкие контексты заболевания для этого биологического механизма».

Транскриптомика раскрывает ключевую роль OLAH
Первые подсказки, указывающие на OLAH как на фактор летального заболевания, были получены в ходе исследований птичьего гриппа A(H7N9). Транскриптомный анализ связал экспрессию OLAH с фатальной инфекцией A(H7N9) вскоре после госпитализации, а уровень OLAH оставался высоким, если болезнь пациента прогрессировала до летального исхода.

Пациенты, выздоровевшие от инфекции, имели низкую экспрессию OLAH на протяжении всего пребывания в больнице. Это открытие побудило исследователей расширить свое сотрудничество, изучая экспрессию OLAH в различных когортах людей, перенесших инфекции, а также в мышиных моделях заболевания.

«Мы создавали транскриптомные наборы данных из нескольких различных проектов на протяжении многих лет изучения отдельных групп пациентов. Нам пришло в голову взглянуть на OLAH, и именно так мы начали видеть эти удивительные ассоциации между различными заболеваниями», — объяснил Кроуфорд, который также является одним из основателей Центра исследований инфекционных заболеваний Св. Иуды.

В ходе этой работы исследователи обнаружили высокую экспрессию OLAH у пациентов, госпитализированных с опасным для жизни сезонным гриппом, SARS-CoV-2, респираторным синтаксическим вирусом и мультисистемным воспалительным синдромом у детей, но не во время легкого заболевания. Дополнительная работа с мышами показала, что у мышей, не экспрессирующих OLAH, инфекции, которые в противном случае были бы смертельными, на самом деле были выживаемыми.

Кроме того, исследователи обнаружили, что этот эффект сопровождался дифференциальной динамикой липидных капель, снижением репликации вируса в макрофагах и вызванным вирусом воспалением. Работа предполагает, что воспалительные реакции, опосредованные OLAH, и тяжелые исходы заболевания могут быть связаны с повышенным уровнем жирных кислот, продуцируемых OLAH. Это подтверждается предыдущими открытиями, показывающими, что вирусная инфекция в клеточных линиях может быть усугублена повышенным количеством олеиновой или пальмитиновой кислоты. Основным продуктом OLAH является олеиновая кислота.

Потенциальное воздействие на здоровье и болезни человека
Соавтор и старший автор Кэтрин Кедзиерска, доктор философии, руководитель лаборатории человеческих Т-клеток в Институте Доэрти, подчеркнула значимость исследования для углубления наших знаний о респираторных вирусах и его потенциальном далеко идущем влиянии на здоровье пациентов.

«Мы действительно воодушевлены потенциалом гена OLAH в качестве универсального индикатора тяжести заболевания при различных респираторных инфекциях», — сказала Кедзьерска.

«Представьте, что ваш врач мог бы предсказать, станет ли ваша респираторная инфекция опасной для жизни или вы быстро выздоровеете? Наши результаты показывают, что уровни экспрессии OLAH можно использовать в качестве передового инструмента для оценки прогноза у пациентов, предоставляя врачам важную информацию для ранней оценки риска и персонализированных стратегий лечения», — добавила она.

Помимо определения роли OLAH в тяжелом респираторном вирусном заболевании, понимание того, что экспрессия OLAH начинается рано при тяжелом заболевании, может сделать его полезным в качестве биомаркера для определения того, требуется ли пациентам более интенсивное первоначальное лечение. Кроме того, в мышиных моделях добавление олеиновой кислоты увеличивало репликацию гриппа в макрофагах и их воспалительный потенциал. Это может означать, что модуляцию уровней олеиновой кислоты можно исследовать как потенциальный терапевтический подход к заболеванию.

«Потребовались годы тесного сотрудничества с фундаментальными учеными и клиницистами со всего мира, изучающими различные инфекции и заболевания, чтобы выявить важную роль OLAH в иммунном ответе. Это только начало нашего исследования OLAH; предстоит еще много работы в области инфекционных заболеваний и других потенциальных применений», — сказал Кроуфорд.