Ученые из Детского центра Университета Джонса Хопкинса заявили, что в ходе предварительного исследования с участием небольшого количества людей, кроликов и мышей они разработали четыре новых режима, которые потенциально способны лечить и спасать жизни людей с туберкулезным менингитом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Хотя туберкулезный менингит, поражающий головной и спинной мозг, в Соединенных Штатах встречается крайне редко, во всем мире он считается самой смертельной формой туберкулеза.

В отчете , опубликованном 14 августа в журнале Nature Communications , исследователи представляют схемы лечения, в основном состоящие из антибиотиков, уже одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для других целей, или антибиотиков, которые в настоящее время проходят клинические испытания.

Исследователи утверждают, что эти схемы можно будет легко оценить в новых клинических исследованиях или использовать для лечения людей с менингитом, вызванным МЛУ-ТБ, в каждом конкретном случае уже сейчас.

По данным Всемирной организации здравоохранения, туберкулез остается глобальной угрозой общественному здравоохранению, причем наибольшее число случаев заболевания приходится на регион Юго-Восточной Азии и Африку. Основным виновником смерти является туберкулезная палочка.

Не существует одобренных FDA методов лечения антибиотиками, которые были бы особенно эффективны при туберкулезном менингите, хотя антибиотики, разработанные для лечения туберкулеза легких, широко доступны.

Предыдущее исследование Детского центра Джонса Хопкинса под руководством доктора медицины Санджая Джайна, старшего автора нового исследования и директора Центра исследований инфекций и воспалений с помощью визуализации, показало, что одобренная FDA схема из трех антибиотиков, которые в настоящее время используются для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких — бедаквилин, претоманид и линезолид (BPaL), — неэффективна при лечении туберкулезного менингита, поскольку бедаквилин и линезолид не могут эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер — сеть клеток, которая предотвращает проникновение микробов и токсинов в мозг.

По словам Джейна, который также является специалистом по детским инфекционным заболеваниям в Детском центре Джонса Хопкинса , в новом исследовании использовались технологии позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и компьютерной томографии на людях, кроликах и мышах, чтобы показать, как различные антибиотики проникают в мозг и другие области тела.

Для новых экспериментов исследователи сначала создали химически идентичную и удобную для сканирования версию антибиотика претоманида и провели исследование всего организма с участием восьми человек: шести здоровых добровольцев и двух пациентов с недавно диагностированным туберкулезом легких.

Используя ПЭТ и КТ-визуализацию, исследователи измерили проникновение антибиотика в мозг и легочную ткань и обнаружили, что претоманид проникал в мозг более чем в два раза лучше, чем в легкие всех людей. Уровни претоманида в спинномозговой жидкости (СМЖ) также отличались от уровней в мозге.

«Мы обнаружили, что уровень антибиотиков в спинномозговой жидкости часто не имеет никакой связи с уровнем антибиотиков в мозге», — говорит доктор медицины Сюэйи Чен, один из первых авторов исследования и научный сотрудник по детским инфекционным заболеваниям в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса.

Затем, используя ПЭТ-визуализацию, исследователи протестировали четыре различных антибиотика (химически идентичные и визуализируемые версии), активных против МЛУ-ТБ — претоманид, сутезолид, линезолид и бедаквилин — и их проникновение в ткани легких и мозга в моделях туберкулезного менингита у мышей и кроликов.

Все четыре антибиотика хорошо распределялись в организме, но с существенно разной степенью проникновения в мозг и легочную ткань. В то время как уровни претоманида были значительно выше в мозге по сравнению с легочной тканью, сутезолид, линезолид и бедаквилин имели по крайней мере в три раза более высокие уровни в легочной ткани, причем бедаквилин продемонстрировал уровни почти в десять раз выше, чем в мозге.

«Интересно, что уровень претоманида в мозге был вдвое выше, чем в плазме. Напротив, в то время как уровень бедаквилина в мозге был почти в пять раз ниже уровня в плазме, уровень в легких был вдвое выше, чем в плазме. Это преимущественное накопление различных антибиотиков в тканях мозга или легких очень важно и объясняет, почему некоторые антибиотики очень эффективны в легких, но не в мозге, и наоборот», — говорит Джейн.

Затем исследователи создали компьютерные модели, которые параллельно измеряют и измеряют, как лекарства ведут себя в живых системах, так называемую фармакокинетику, для претоманида, сутезолида, линезолида и бедаквилина. Затем математические симуляции, основанные на моделях, использовались для прогнозирования того, какие воздействия на ткани и дозы будут необходимы для достижения терапевтического проникновения в мозг каждого антибиотика.

Только претоманид достиг терапевтического воздействия на мозговую ткань при стандартной пероральной дозировке для человека. Даже при дозе, в четыре раза превышающей стандартную пероральную дозировку для человека, воздействие бедаквилина на мозговую ткань, как прогнозировалось, составляло лишь одну треть от целевых уровней.

Исследователи обнаружили, что три схемы комбинированной терапии на основе претоманида — BPa50LZ (бедаквилин, претоманид, линезолид, пиразинамид), Pa100LZ (претоманид, линезолид, пиразинамид) и Pa50LMxZ (претоманид, линезолид, моксифлоксацин, пиразинамид) — были высокоэффективны в лечении туберкулезного менингита в животных моделях при применении в дозах, эквивалентных человеческим.

Способность каждого режима убивать бактерии в мозге была в несколько раз выше, чем у стандартного лечения туберкулеза (R10HZ) и режима BPaL (BPa50L).

Поскольку штаммы MDR-TB также могут быть устойчивы к пиразинамиду, исследователи разработали четвертый режим, без пиразинамида: Pa100SMx (претоманид, сутезолид, моксифлоксацин). Они обнаружили, что он был столь же эффективен, как и стандартное лечение туберкулеза первой линии, и в 10 раз лучше в снижении бактериальной нагрузки в мозге, чем режим BPaL.

Исследователи предупредили, что их эксперименты были ограничены малыми количествами визуализируемой версии антибиотиков, используемых для одного субъекта. Однако несколько исследований подтверждают, что дозировка небольших количеств препарата является надежным предиктором распределения препарата в организме.