Многие дети, подростки и молодые взрослые пациенты с T-ALL традиционно хорошо реагируют на первоначальное лечение . Однако пациенты, у которых случается рецидив или заболевание устойчиво к лечению, часто сталкиваются с ужасным прогнозом. Учитывая агрессивную природу и быстрое прогрессирование заболевания, а также ограниченное понимание генетической основы T-ALL, исследователи увидели острую необходимость в новых и эффективных подходах к диагностике и лечению.

«Эта работа является первой, которая преодолевает предыдущие барьеры и всесторонне описывает весь геном, раскрывая важные сведения о более чем 1300 детях, подростках и молодых людях с Т-ОЛЛ», — сказал Дэвид Т. Тичи, доктор медицины, лечащий врач, директор клинических исследований в Центре исследований детского рака при CHOP и председатель комитета по острому лимфобластному лейкозу в COG.

«Эти результаты являются значительным клиническим достижением, поскольку целью лечения Т-ОЛЛ является предотвращение рецидива, что требует выявления пациентов с наибольшим риском. Эти данные теперь позволяют стратифицировать пациентов с Т-клеточным лейкозом по степени риска, выявляя тех, у кого высокий риск рецидива, чтобы мы могли лечить их новыми или альтернативными препаратами».

Предыдущие исследования не смогли выявить важные генетические изменения в T-ALL, поскольку они были сосредоточены на кодирующем геноме, части ДНК, которая кодирует белки, строительные блоки клеток. Однако только 1% ДНК является кодирующим, тогда как остальные 99% называются некодирующими.

Когда-то считавшаяся бесполезной, теперь ученые признают, что некодирующая область играет ключевую роль в регуляции биологических процессов. Она сигнализирует клетке, когда производить определенные белки, как регулировщик на пешеходном переходе, помогающий людям безопасно переходить улицу.

В этом случае исследователи изучили более 1300 пациентов, проходивших лечение в рамках клинического испытания COG AALL0434, и секвенировали как опухолевые, так и неопухолевые геномы каждого пациента. Хотя ранее исследователи подозревали, что некодирующая ДНК в T-ALL играет важную роль, результаты этого исследования являются первыми, которые установили это в больших масштабах.

Исследование показало, что около 60% генетических изменений, приводящих к раковым клеткам T-ALL, являются некодирующими изменениями. Это фундаментально меняет то, как исследователи думают о T-ALL, предлагая лучшее понимание биологии заболевания. Это приводит к инновационным методам лечения, включая новые иммунотерапии, разработанные в CHOP и St. Jude.

Традиционно пациенты с T-ALL классифицировались по риску на основе их ответа на терапию и иммунофенотипа, который профилирует белки клеточной поверхности как часть диагностической работы. Хотя экспрессия белков клеточной поверхности помогает определить подтипы T-ALL, она не доказала свою эффективность в последовательном определении пациентов с хорошим прогнозом.

Новые комплексные данные показали, почему, убедительно доказывая, что геномный подход заменит текущую иммунофенотипическую классификацию. В результате исследователи разработали модели, которые включают генетику и реакцию на лечение для точной стратификации риска пациентов с T-ALL, и в настоящее время находятся в процессе проверки результатов с использованием образцов пациентов из следующего испытания COG T-ALL.

«Поразительно, насколько многочисленны были эти некодирующие изменения и как много из них были событиями нарушения энхансера, будь то захват или кооптация существующего энхансера или изменения, которые генерировали новый энхансер», — сказал Чарльз Маллиган, бакалавр медицины и хирургии, доктор медицины, Детская исследовательская больница Св. Иуды, заместитель директора Комплексного онкологического центра и сотрудник отделения патологии.

«Теперь у нас есть гораздо более надежная основа, чтобы вернуть эти изменения в лабораторию и сказать, что теперь у нас есть более точная информация для построения правильных моделей для понимания биологии, а затем для тестирования терапии. У нас есть очень четкая информация о том, что это те виды изменений, на которых людям нужно сосредоточиться, чтобы создать диагностический тест».

Исследователи смогли классифицировать T-ALL на 15 подтипов с различной экспрессией генов и геномными драйверами, включая ранее не определенные подтипы. Они уточнили классификацию известных подтипов и показали, что поражения драйверов, другие генетические изменения и исходный тип клеток работают вместе, чтобы определить геномный подтип и клинические и биологические характеристики состояния.

Они также наблюдали значительную связь между типом генных изменений и результатами при Т-ОЛЛ. Это новое наблюдение показывает, что не только то, какой ген изменен в раковых клетках , но и то, как он изменен, помогает определить прогноз и шансы на излечение.

«Будущие исследования должны продолжиться для определения более широких приложений этого подхода», — сказал Тичи. «Эти результаты предлагают надежную дорожную карту для улучшения результатов лечения пациентов и излечения большего количества детей и взрослых с T-ALL».