Пищевые липиды играют важную роль в регуляции функции микробиоты кишечника и желудочно-кишечного тракта, а эти взаимодействия в просвете кишечника способствуют регуляции метаболизма хозяина.

Пальмитиновая кислота и гидроксистеариновые кислоты (ПАСК) представляют собой семейство липидов с антидиабетическими и противовоспалительными свойствами, но неизвестно, способствует ли микробиота кишечника их благотворному влиянию на метаболизм хозяина.

В PNAS исследователи сообщают , что лечение самок и самцов мышей без микробов (GF), которых кормили кормом, с помощью PAHSA улучшает толерантность к глюкозе , но эти эффекты теряются при кормлении высокожирной диетой (HFD). Однако перенос фекалий от мышей, которых лечили PAHSA, но не лечили растворителем, кормившихся обычным кормом, повышает чувствительность к инсулину у мышей GF, которых кормили HFD.

Таким образом, микробиота кишечника необходима для проявления инсулиносенсибилизирующего эффекта ПАСА и может передавать его самцам мышей GF, получавшим высокожировую диету.

Анализ метагенома и липидома слепой кишки мышей, получавших лечение PAHSA, выявил несколько видов липидов, которые ассоциируются с кишечным комменсалом Bacteroides thetaiotaomicron (Bt) и с чувствительностью к инсулину, возникающей в результате лечения PAHSA.

Добавление живых и в некоторой степени убитых нагреванием Bt самкам мышей, получавшим высокожировую диету, предотвратило набор веса, снизило ожирение, улучшило толерантность к глюкозе, укрепило барьер слизистой оболочки толстой кишки и снизило системное воспаление по сравнению с контрольной группой мышей, получавшей высокожировую диету.

Эти эффекты не наблюдались у самцов мышей, питавшихся HFD. Более того, овариэктомия частично отменила полезные эффекты Bt на метаболизм хозяина, что указывает на роль половых гормонов в опосредовании пробиотических эффектов Bt. В целом эти исследования подчеркивают тот факт, что PAHSA могут модулировать микробиоту кишечника и что микробиота необходима для полезных метаболических эффектов PAHSA у мышей, питавшихся HFD.

Ожирение у взрослых почти утроилось во всем мире за последние 50 лет, и это связано с сопутствующими заболеваниями и осложнениями, которые увеличивают долгосрочные расходы на здравоохранение и бремя болезней человека. Желудочно-кишечный тракт содержит кишечную микробиоту, и его стратифицированная организация гетерогенных типов клеток обеспечивает как физический барьер, так и иммунную защиту, помогая регулировать метаболизм хозяина.

Убедительные доказательства подтверждают важную роль микробиоты кишечника в развитии ожирения. Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров (HFD), изменяет состав микробов кишечника и увеличивает выработку липополисахаридов (LPS), полученных из грамотрицательных бактерий, которые проникают через слизистый барьер кишечника, ставший дырявым из-за HFD.

Это запускает хроническое слабовыраженное воспаление, наблюдаемое у мышей и многих людей с ожирением. Таким образом, основные усилия сосредоточены на разработке терапевтических стратегий на основе кишечника для восстановления состава микробиоты кишечника и функции эпителия кишечника для лечения метаболических заболеваний.

Однако микробиота кишечника сильно различается по таксономии и функциям у разных людей, а различия в экспериментальном дизайне еще больше усложняют выводы и интерпретацию результатов разных исследований.

Кроме того, лишь в немногих исследованиях сообщается о гендерно-специфических реакциях на вмешательства в микрофлору кишечника, что приводит к серьезным пробелам в знаниях, ограничивающим определение оптимальных стратегий лечения для женщин и мужчин.

Пальмитиновая кислота гидроксистеариновые кислоты (PAHSA) — это семейство липидов с антидиабетическими и противовоспалительными свойствами. PAHSA были впервые идентифицированы в ходе липидомного анализа белой жировой ткани (WAT) мышей с повышенной экспрессией транспортера глюкозы Glut4 (AG4OX).

Мыши AG4OX, несмотря на большую степень ожирения, имеют более низкую гликемию натощак, повышенную толерантность к глюкозе и заметно повышенные уровни PAHSA в жировой ткани по сравнению с контрольной группой. Уровни циркулирующих и жировых PAHSA низкие у людей с резистентностью к инсулину, и эти уровни сильно коррелируют с чувствительностью к инсулину у людей.

Лечение PAHSA регулирует несколько компонентов гомеостаза глюкозы, включая усиление секреции инсулина, стимулированной глюкозой, через рецептор, сопряженный с G-белком GPR40, у пожилых мышей с резистентностью к инсулину, получающих сбалансированное питание, и в островках поджелудочной железы человека, а также усиление действия инсулина на выработку глюкозы в печени у мышей с ожирением, вызванным диетой.

PAHSA также оказывают прямое воздействие на желудочно-кишечный тракт. Ежедневное лечение PAHSA отсрочило начало и снизило тяжесть колита, вызванного декстраном сульфатом натрия у мышей, путем модуляции врожденных иммунных реакций и ослабления воспаления.

Доказательства того, что ПАУСК защищают кишечник от воспалительных повреждений, а также их благотворное влияние на метаболизм глюкозы, привели нас к выводу, что ПАУСК могут изменять микробиоту кишечника таким образом, что это способствует их благотворному метаболическому эффекту у мышей с ожирением, вызванным диетой.

В этом исследовании ученые сообщают, что микробиота кишечника имеет важное значение и может передавать некоторые из полезных метаболических эффектов лечения PAHSA у самцов мышей, получавших диету HFD.

Функциональное профилирование метагенома и метаболома слепой кишки у мышей, получавших корм с использованием PAHSA, показало, что определенные виды бактерий, включая Bacteroides thetaiotaomicron (Bt), и уникальные сигнатуры липидных метаболитов изменяются при лечении PAHSA.

Последующие исследования на мышах с ожирением, вызванным диетой, демонстрируют специфичные для пола реакции на добавки Bt, что приводит к различным эффектам на вырабатывающие слизь бокаловидные клетки, выстилающие эпителий кишечника, фенотипы кишечного иммунитета и метаболизм хозяина.

Эти исследования дополнительно проясняют механизм действия PAHSAs. Они также демонстрируют терапевтическую полезность модуляции микробиоты кишечника для профилактики и лечения ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний и подчеркивают важную роль пола как биологической переменной при изучении взаимодействий хозяина и микробиома.