Ингибиторы PARP улучшают выживаемость больных раком молочной железы с мутациями BRCA1/2, но со временем препараты перестают действовать, и рак возвращается.

Новое исследование рака у мышей теперь предполагает, что второй препарат от рака может быть способен предотвратить или отсрочить рецидив. Результаты опубликованы в журнале EMBO Molecular Medicine .

«Проблема до сих пор заключалась в том, что реакция на ингибиторы PARP не была длительной», — говорит соруководитель исследования Сварнали Ачария, доцент кафедры патологии и клеточной биологии и Института генетики рака в Колледже врачей и хирургов имени Вагелоса Колумбийского университета. «Иногда это длится шесть месяцев, иногда немного дольше. Но онкологи говорят мне, что почти у всех пациентов в конечном итоге наступает рецидив, поэтому важно выяснить, почему».

По данным Национального института рака, более 60% женщин, унаследовавших мутировавший ген BRCA1 и BRCA2, заболеют раком груди в течение жизни. Ингибиторы PARP действуют, воздействуя на PARP — белок , который помогает раковым клеткам восстанавливать поврежденную ДНК и продолжать свой рост.

Известно, что раковые клетки используют различные механизмы для преодоления ингибиторов PARP, но исследование Колумбийского университета стало первым, в котором был выявлен новый механизм, который можно блокировать с помощью существующего препарата (акситиниба, одобренного FDA для лечения метастатического рака почки).

Здоровые соседние клетки способствуют росту рака
Чтобы понять, как рак BRCA развивает устойчивость к ингибиторам PARP, исследователи разработали новые мышиные модели, которые реагируют на ингибиторы PARP почти так же, как пациенты. Оба вида демонстрируют поразительный ответ на лекарства, прежде чем рак приобретает устойчивость и рецидивирует.

Когда исследователи исследовали резистентные раковые клетки у этих мышей, они заметили нечто любопытное. «Когда мы извлекли резистентные раковые клетки из опухоли и обработали раковые клетки в лаборатории ингибиторами PARP, они умерли», — говорит Ачария. «Поэтому следующий вопрос, который у нас возник, заключался в том, почему клетки, устойчивые к препарату in vivo, умирают in vitro».

Ответ был найден в микросреде опухоли. Когда мышей лечат ингибиторами PARP, нормальные клетки вокруг опухоли секретируют белок PGF , возможно, в ответ на стресс . Затем этот белок связывается с рецепторами FLT1 на раковых клетках, способствуя росту рака и оттесняя Т-клетки, борющиеся с раком.

Когда исследователи заблокировали рецептор FLT1 либо генетически, либо с помощью препарата под названием акситиниб, ингибитор PARP снова начал работать, убивая опухоли, устойчивые к ингибитору PARP.

Комбинированное лечение
По словам Ачарии, вполне вероятно, что рак молочной железы у человека развивается резистентность примерно таким же образом, поскольку исследование также показало, что у пациентов с высоким уровнем FTL1 ингибиторы PARP оказываются менее эффективными, и резистентность у них развивается быстрее.

«Сочетание акситиниба с ингибиторами PARP может сделать резистентные виды рака более восприимчивыми к лечению и может быть даже эффективным для пациентов, которые изначально не реагируют на ингибиторы PARP», — говорит соруководитель исследования Ануп Бисвас, доцент кафедры патологии и клеточной биологии.

«Поскольку акситиниб уже одобрен FDA, наши результаты можно будет довольно быстро проверить на пациентах», — добавляет Ачария, и сейчас команда ведет переговоры с врачами из нескольких учреждений, заинтересованных в запуске клинических испытаний.

Высокие уровни FLT1 также были зарегистрированы при лечении рака яичников, предстательной железы и поджелудочной железы ингибиторами PARP, что позволяет предположить, что та же комбинация препаратов может иметь потенциал и за пределами лечения рака молочной железы .