Исследователи из Медицинского университета Аризоны нашли новый способ сделать опиоиды более безопасными, усилив их обезболивающие свойства и снизив нежелательные побочные эффекты посредством спинального ингибирования изоформы белка теплового шока 90.

Опиоиды являются золотым стандартом лечения хронической боли, но они имеют множество негативных побочных эффектов, включая запор, потенциальную зависимость и угнетение дыхания, которое может привести к смерти. Это исследование, опубликованное в Scientific Reports , предлагает потенциально новый способ лечения острой и хронической боли путем снижения количества опиоида, необходимого для облегчения боли, а также снижения его потенциала зависимости.

«Мы уже некоторое время изучаем роль белка теплового шока 90 в регуляции опиоидной сигнализации в спинном мозге », — сказал Джон Штрейхер, доктор философии, член Комплексного центра по изучению боли и наркомании при Медицинском университете Аризоны и профессор кафедры фармакологии Медицинского колледжа Тусона.

«Это исследование доказывает принцип, что ингибиторы изоформ Hsp90 эффективны для улучшения облегчения опиоидной боли и снижения побочных эффектов. Это важнейшее звено, которое делает нашу работу трансляционно значимой, открывая нам четкий путь вперед к разработке нового препарата, который может принести пользу миллионам людей, живущих с хронической болью».

Белок теплового шока 90 — это шаперонный белок, который помогает другим белкам функционировать, включая те, которые способствуют росту опухолей. Он изучался в первую очередь в контексте рака. Штрайхер возглавляет долгосрочные усилия по исследованию его роли в активации опиоидных рецепторов и облегчении боли.

Предыдущие исследования Штрейхера показали, что белок теплового шока 90 воздействовал на опиоидные рецепторы в мозге иначе, чем в спинном мозге. Ингибирование Hsp90 в мозге блокировало анальгетические свойства морфина, то есть опиоид утрачивал способность уменьшать ощущение боли. Но ингибирование Hsp90 в спинном мозге усиливало обезболивающее действие морфина.

Основываясь на этом исследовании, команда протестировала неселективные ингибиторы Hsp90 на мышиных моделях и увидела увеличение эффективности обезболивания, обеспечиваемого морфином, в два-четыре раза. В то же время толерантность снизилась, а установленная толерантность была обращена вспять. Толерантность — это состояние, при котором организм привыкает к лекарству, так что для достижения того же ответа требуется больше лекарства или другое лекарство.

Однако ранние исследования, ориентированные на рак, показали, что неселективные ингибиторы Hsp90 могут вызывать серьезные побочные эффекты, включая дегенерацию желтого пятна. Решение Штрейхера заключалось в том, чтобы воздействовать на отдельные изоформы Hsp90, которых существует четыре.

«Изоформы — это разные версии одного и того же, как пакеты отделки автомобиля», — сказал Штрейхер. «Они все немного отличаются и выполняют похожие, но не идентичные роли. Так что эти четыре изоформы Hsp90 — это четыре белка, на которые мы можем воздействовать индивидуально».

Используя селективные ингибиторы для воздействия на каждую изоформу, они смогли идентифицировать и изолировать изоформы, которые активны в спинном мозге, от Hsp90-альфа, той, которая активна в мозге. Недавние отчеты связывают Hsp90-альфа с серьезным побочным эффектом дегенерации сетчатки.

«Мы взяли ингибиторы, отобранные по изоформам, которые мы получили от нашего коллеги, Брайана Блэгга, доктора философии, из Университета Нотр-Дам, и дали их мышам системно через внутривенную инъекцию», — сказал Штрейхер. «Мы обнаружили, что вы можете давать эти ингибиторы, отобранные по изоформам, транслируемым путем и получать пользу. Облегчение боли усиливается, а побочные эффекты уменьшаются, и, по-видимому, мы собираемся избежать некоторых из этих неприятных побочных эффектов неселективных ингибиторов Hsp90».

Результаты показывают, что селективные ингибиторы Hsp90 могут использоваться как часть плана снижения дозы в сочетании с опиоидной терапией, назначенной врачом при хронической боли. Цель состоит в том, чтобы врачи могли назначать меньшие дозы опиоидов, которые обеспечивают пациентам те же преимущества в облегчении боли и меньше негативных побочных эффектов.

«Я представляю, что вам дадут таблетку, которая представляет собой комбинированную терапию опиоидом с одним из этих изоформных ингибиторов», — сказал Штрейхер. «Добавление этого ингибитора Hsp90 сделает опиоид лучше — это увеличит эффективность обезболивания и уменьшит побочные эффекты».

Штрейхер и его команда работают над оптимизацией селективных ингибиторов Hsp90 для создания стабильного препарата, который можно принимать перорально.

«Исследование доктора Штрейхера — прекрасный пример инновационной, трансляционной науки, которая необходима для трансформации здравоохранения в области боли и зависимости», — сказал Тодд Вандера, доктор философии, директор Центра комплексной терапии боли и зависимости, профессор-регент и глава кафедры фармакологии. «Это исследование — важный шаг на пути к разработке новой доказательной терапии, которая обеспечит лучшие варианты лечения с меньшим количеством разрушительных побочных эффектов, давая людям с хронической болью возможность процветать».