В отчете , опубликованном в Nature Cell Biology , исследователи из Медицинского колледжа Бейлора, Детской больницы Техаса, Университета Манитобы и сотрудничающих учреждений раскрыли неожиданный способ, которым белок OTX2 управляет прогрессированием медуллобластомы — наиболее распространенного агрессивного детского рака мозга. Результаты показывают, что нацеливание на OTX2 или его эффекты может иметь терапевтическую значимость.

«Мы считаем, что стволовые клетки медуллобластомы являются корнем заболевания. Опухоли развиваются из этих клеток на ранних стадиях развития мозжечка, области мозга, расположенной в затылке», — говорит соавтор доктор Тамра Вербовецки-Огилви, профессор педиатрии, гематологии и онкологии в Детской больнице Бейлора, штат Техас, и приглашенный профессор в Университете Манитобы.

«Мы уже знали, что OTX2 является фактором транскрипции в этих стволовых клетках — он помогает клеткам транскрибировать инструкции в генах в функциональные белки. Здесь мы исследовали, какие другие роли OTX2 может играть в формировании медуллобластомы».

Исследователи провели комплексный скрининг белков, взаимодействующих с OTX2 в клетке.

«Мы подтвердили наличие обычных подозреваемых белков, участвующих в транскрипции, но неожиданно мы обнаружили, что OTX2 также взаимодействует с другими белками, называемыми факторами сплайсинга», — заявляют они.

Факторы сплайсинга участвуют в альтернативном сплайсинге — клеточном процессе, который позволяет клеткам вырабатывать различные белки на основе инструкций, закодированных в одном гене .

«Представьте, что три повара встречаются на кухне, чтобы испечь торт», — говорит Вербовецки-Огилви. «Все они начинают с одних и тех же инструкций, но каждый повар добавляет в торт что-то свое. Один повар использует больше шоколада, чем другие, другой заменяет масло йогуртом, а третий добавляет в торт тертую морковь. В конце концов, из одного и того же рецепта получаются разные версии торта, и некоторые из них могут быть вкуснее других».

Альтернативный сплайсинг похож. Клетка может комбинировать различные компоненты транскрибированного гена (ингредиенты в аналогии с рецептом торта) разными способами, давая начало различным белкам. Некоторые версии белка будут способствовать нормальному развитию стволовых клеток, другие могут не работать, а третьи белки могут направить клетки на путь болезни.

«Мы обнаружили, что OTX2 подобен повару, который готовит невкусный пирог», — сказал Вербовецки-Огилви. «OTX2 играет несколько ролей в контроле альтернативного сплайсинга генов, которые способствуют развитию медуллобластомы. Например, определенная версия гена PPHLN1 способствует росту и выживанию стволовых клеток медуллобластомы вместо нормального роста. Это первый случай, когда было показано, что альтернативный сплайсинг играет функциональную роль в развитии самого агрессивного вида медуллобластомы».

Важно отметить, что исследователи обнаружили, что нарушение сплайсинга гена PPHLN1 с помощью анти-PPHLN1-препарата под названием морфолино снижает рост опухоли, открывая новые возможности для разработки более совершенных методов лечения.

«Это исследование демонстрирует эффективность беспристрастных многоуровневых исследований в сочетании с сотрудничеством между командами с различными навыками в расширении наших знаний о том, как OTX2 стимулирует медуллобластому», — сказал соавтор, доктор Брэд Добл, доцент и заведующий кафедрой исследований стволовых клеток им. Билера на кафедрах педиатрии и детского здоровья, биохимии и медицинской генетики в Университете Манитобы.

Результаты имеют значение не только для рака. «Удивительно, что фактор транскрипции может подрабатывать, контролируя сплайсинг, и что этот дифференциальный сплайсинг должен быть важен как для детского рака мозга, так и для нормального развития заднего мозга плода человека», — сказал соавтор доктор Майкл Д. Тейлор, профессор педиатрии, гематологии-онкологии и нейрохирургии в Бейлоре и Детской больнице Техаса. Он также является заведующим кафедрой детской нейроонкологии имени Сивии и Мелвина Вольфа в Детском онкологическом и гематологическом центре Техаса.

В работе также приняли участие Оливье Солнье, Джейми Загожевски, Лиза Лян, Лиам Д. Хендрикс, Пол Лайуг, Виктор Гордон, Кимберли А. Олдингер, Партив Халдипур, Стефани Борлас, Людивин Кудьер-Моррисон, Тинг Кай, Эмма Мартелл, Наоми М. Гонсалес, Гарет Палидвор, Кристофер Дж. Портер, Стефан Ричард, Танвир Шариф, Кэтлин Дж. Миллен и Брэд В. Добл.