Исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) и Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета (Penn Medicine) разработали данные, предназначенные для улучшения диагностики синдрома Алажилля, сложного наследственного заболевания печени. Эти результаты помогут сократить классификацию Варианта неопределенной значимости (VOUS) для миссенс-вариантов, генетических изменений, изменяющих белок, которые имеют последствия для других заболеваний. Результаты были опубликованы сегодня в Американском журнале генетики человека .

Синдром Алажилля, также известный как синдром Алажилля-Уотсона, синдромное малокровие желчных протоков и артериогепатическая дисплазия, является наследственным заболеванием печени, которое также поражает сердце, глаза, кости, почки, сосудистую систему и другие органы, с широким диапазоном тяжести. Синдром Алажилля в основном вызывается вариантами в гене Jagged1 (JAG1), который помогает производить белок, контролирующий рост клеток и их развитие в различные типы тканей и органов при правильном функционировании.

Многие генетические изменения, приводящие к сокращению белка, можно легко идентифицировать как вызывающие заболевание и привести к правильной диагностике синдрома Алажилля, что позволяет детям получать соответствующий курс лечения. Однако до 85% зарегистрированных миссенс-вариантов JAG1 — мутаций, при которых одна аминокислота заменяется другой, которая обычно не находится в этом положении в гене — имеют неопределенные или противоречивые классификации, что означает, что пациенты с синдромом Алажилля могут быть пропущены.

«Мы хотели сосредоточиться на экзонах, где эти миссенс-варианты с наибольшей вероятностью могли возникнуть, и выделить варианты, которые можно было бы сравнить с теми, которые, как мы знаем, ответственны за заболевание», — сказала первый автор исследования Мелисса Гилберт, доктор философии, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины в Penn Medicine и CHOP. «Используя различные методы, мы разработали высокопроизводительный анализ и смогли снизить неопределенность при классификации этих миссенс-вариантов и улучшить нашу способность ставить более точную диагностику синдрома Алажилля».

Каждый ген содержит экзоны, которые являются кодирующими областями, содержащими инструкции по созданию определенных белков. В этом исследовании ученые создали библиотеку из 2832 вариантов нуклеотидов JAG1 в экзонах с 1 по 7, области гена с большим количеством зарегистрированных миссенс-вариантов.

Используя высокопроизводительный анализ для измерения экспрессии мембраны JAG1 и калибровку с использованием отдельного набора контрольных вариантов, исследователи охарактеризовали 486 вариантов как функционально аномальные, из которых 439 были миссенс-вариантами.

Затем эта информация была сопоставлена ​​со 144 неопределенными вариантами, зарегистрированными у пациентов, проходящих клиническое или исследовательское тестирование. Из этих вариантов 27 имели функционально аномальную мембранную экспрессию JAG1, и в результате этих результатов 26 были переклассифицированы как вероятно патогенные или вызывающие синдром Алажилля.

«Метод, который мы использовали для повторной характеристики этих вариантов, имеет значение для других генетических драйверов редких и сложных заболеваний», — сказала старший автор исследования Нэнси Б. Спиннер, доктор философии, руководитель отдела геномной диагностики в CHOP. «В ближайшем будущем мы надеемся, что этот набор данных предоставит генетическим консультантам и врачам улучшенную возможность классификации этих вариантов, когда они впервые обнаруживаются у пациентов с синдромом Алажилля, и снизит неопределенность и беспокойство, с которыми сталкиваются семьи пациентов, столкнувшихся с этим сложным заболеванием».

Будущие цели исследователей включают расширение этой работы для решения всех вариантов в JAG1, расширение на другие гены болезней и разработку протоколов для встраивания этих данных в интерпретацию вариантов в клинической диагностической лаборатории в CHOP. Решение VOUS по всем медицински значимым генам является заявленным приоритетом Национального института исследований генома человека.