Группа исследователей из Медицинского колледжа штата Пенсильвания нашла новую цель для лечения заболеваний, связанных с вирусом лейкемии Т-клеток человека типа 1 (HTLV-1). Они определили, что блокирование класса ферментов, называемых киназами, которые регулируют клеточные функции, приводит к гибели клеток, вызванной деградацией Tax, белка, необходимого для экспрессии вирусных генов, передачи вируса и выживания клеток, инфицированных HTLV-1. Группа опубликовала результаты в Nature Communications .

HTLV-1 — это ретровирус — тип вируса, который захватывает клетку, вставляя копию своего генетического материала в ДНК клеток-хозяев, — и заражает от 10 до 20 миллионов человек по всему миру, в основном в южной Японии, центральной Австралии, странах Африки к югу от Сахары, Южной Америке, Карибском бассейне и на Ближнем Востоке. Примерно у 10% инфицированных разовьется лейкемия/лимфома взрослых Т-клеток (ATLL) или нейровоспалительное заболевание, похожее на рассеянный склероз, называемое миелопатией/тропическим спастическим парапарезом, связанным с HTLV-1 (HAM/TSP).

«HTLV-1 недостаточно изучен, и в настоящее время отсутствуют эффективные методы лечения заболеваний, которые он вызывает», — сказал Эдвард Хархадж, профессор микробиологии и иммунологии в Медицинском колледже штата Пенсильвания и старший автор исследования. «Наше исследование может привести к возможным новым клиническим подходам к воздействию на белок Tax у пациентов, инфицированных HTLV-1».

Исследовательская группа приступила к выявлению киназ, необходимых для выживания инфицированных HTLV-1 клеток. Используя человеческие клетки, трансформированные вирусом, исследователи провели так называемый скрининг короткой шпильковой РНК — молекулярный анализ, который позволил группе подавить экспрессию более 600 генов, кодирующих киназы, один за другим.

Результаты показали, что для жизнеспособности клеток необходим только KDR, тирозинкиназа, также известная как VEGFR2. Чтобы подтвердить свои выводы, команда затем обработала клетки низкомолекулярными ингибиторами, нацеленными на KDR, включая один, который является одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами ингибитором тирозинкиназы . Когда KDR блокировался, клетки погибали.

«KDR не был в поле нашего зрения, поскольку он обычно экспрессируется в эндотелиальных клетках и регулирует образование кровеносных сосудов», — сказал Хархадж. «Мы были удивлены, что он экспрессировался в Т-клетках — типе белых кровяных клеток, которые защищают от инфекции, — и в этой конкретной лейкемии, которую мы изучали. Никто никогда не связывал его с выживанием этих конкретных клеток».

Исследование показало, что роль KDR в выживании клеток, инфицированных HTLV-1, связана с вирусным белком Tax. Tax имеет решающее значение для экспрессии вирусных генов, вирусной передачи и развития рака. Подавление KDR приводит к деградации Tax и нарушает сигнальные пути, вызывающие рак, что приводит к гибели клетки . Клетки, которые не экспрессировали Tax, не были чувствительны к ингибированию KDR и не погибали. Команда увидела те же результаты, когда они ингибировали KDR в образцах крови пациентов с HAM/TSP.

«Мы долгое время изучали белок Tax, но никто не нашел способа воздействовать на него. Мы нашли потенциальный способ, воздействуя на киназу хозяина KDR», — сказал Хархадж. «KDR обычно не экспрессируется в Т-клетках, но Tax включает его экспрессию и захватывает его функцию, позволяя ему стабилизироваться и защищать себя от деградации».

Результаты указывают на потенциальную лекарственную мишень для лечения ATLL и HAM/TSP. Исследователи заявили, что повторное использование существующего ингибитора KDR или разработка нового также может потенциально снизить вирусную нагрузку HTLV-1, возможно, снижая риск развития заболевания.

«С клинической точки зрения ингибиторы KDR могут быть очень эффективны, как при лечении больных, так и при назначении их лицам с высокой вирусной нагрузкой для профилактики заболеваний», — сказал Хархадж.

Команда заявила, что планирует продолжить это направление исследований.