То, серьезно ли человек заболеет COVID-19, зависит, помимо прочего, от генетических факторов. Имея это в виду, исследователи из Университетской больницы Бонна (UKB) и Боннского университета в сотрудничестве с другими исследовательскими группами из Германии, Нидерландов, Испании и Италии обследовали особенно большую группу пострадавших лиц.

Они подтвердили центральную и уже известную роль гена TLR7 в тяжелом течении заболевания у мужчин, но также смогли найти доказательства вклада гена у женщин. Кроме того, они смогли показать, что генетические изменения в трех других генах врожденной иммунной системы способствуют тяжелому течению COVID-19.

Результаты опубликованы в журнале Human Genetics and Genomics Advances .

Несмотря на то, что число тяжелых случаев заражения вирусом SARS-CoV-2 снизилось, по-прежнему сохраняется большой интерес к пониманию того, почему в разгар пандемии коронавируса у одних людей инфекция протекала в тяжелой форме, а у других — нет.

«Это важно, поскольку дает нам информацию о функционировании и реакции иммунной системы при первом контакте с патогеном. Если мы будем лучше понимать, как развиваются тяжелые течения заболевания, мы сможем выявлять людей из группы риска и лучше их защищать или разрабатывать целевые терапии».

«Мы предполагаем, что полученные результаты могут быть, по крайней мере частично, перенесены на будущие пандемии», — говорит соавтор профессор Керстин Людвиг из Института генетики человека UKB, которая также является членом кластера передового опыта ImmunoSenstation2 и трансдисциплинарной исследовательской области (TRA) «Жизнь и здоровье» Боннского университета.

Помимо многих возможных причин, таких как возраст или уже имеющиеся состояния, собственная генетическая структура некоторых людей может вызывать тяжелое течение болезни. Ранние исследования пандемии уже выявили затронутые гены, большинство из которых участвуют во врожденном иммунном ответе.

Геном, по которому на сегодняшний день имеются самые веские доказательства, является ген TLR7, который был идентифицирован как причина заболевания у двух пар братьев из Голландии с тяжелыми случаями еще летом 2020 года. Однако пока неизвестно, в какой степени влияние генетических изменений в TLR7 не зависит от других негенетических факторов риска, таких как возраст или предыдущие заболевания, и существуют ли другие гены, в которых так называемые мутации значительно увеличивают риск тяжелого течения COVID.

Повышенный риск тяжелого течения COVID-19 обусловлен тремя другими генами помимо TLR7
В недавнем исследовании международная исследовательская группа под руководством профессора Людвига рассмотрела последовательности генов 52 генов-кандидатов, включая TLR7, в сравнительно большой выборке пациентов. Благодаря сотрудничеству с различными европейскими группами исследователи из Бонна получили доступ к материалу ДНК 1772 человек с тяжелой формой COVID-19 и 5347 контрольных лиц с неизвестным статусом SARS-CoV-2 из Испании и Италии, т. е. из регионов, где наблюдались очень высокая заболеваемость и высокая смертность, особенно в начале пандемии.

Все пострадавшие были инфицированы в то время, когда вакцинация еще не была доступна. Поэтому эти люди не имели иммунной защиты и подверглись воздействию вируса фактически «неподготовленными».

В этой большой группе людей мутации, которые делают ген TLR7 нефункциональным, на самом деле наблюдались значительно чаще у пациентов с тяжелой формой COVID-19, чем в контрольной группе.

«Это «обогащение» было еще сильнее, когда рассматривались только те затронутые люди, которые в силу своего возраста и состояния здоровья на самом деле не имели бы высокого риска тяжелого течения. Это означает, что определенные мутации в этом гене значительно увеличивают риск тяжелого прогрессирования», — говорит первый автор и докторант Боннского института генетики человека Янник Боос, который руководил проектом.

Помимо TLR7, боннским исследователям также удалось выявить мутации в трех других генах: TBK1, INFAR1 и IFIH1 в группе тяжело пораженных лиц.

Гендерные различия в прогрессировании COVID-19 из-за наследственных факторов?
Затем исследователи из Бонна более подробно изучили TLR7 и обнаружили кое-что интересное: ген TLR7 расположен на Х-хромосоме, из которой у мужчин есть только одна копия, а у женщин — две.

«Таким образом, если происходит потеря функции TLR7 в одной копии, у мужчин больше нет функционирующего гена, а у женщин, с другой стороны, все еще есть здоровая копия, то есть, по крайней мере, немного функционирующего TLR7. Поэтому для нас было удивительным, что мы также обнаружили мутации TLR7 чаще у женщин с тяжелым течением COVID-19», — говорит доктор Аксель Шмидт, который является резидентом Института генетики человека и отделения нейропедиатрии в UKB и руководил исследованием вместе с профессором Людвигом.

Совместно с группой профессора Александра Хойшена из университетской больницы Радбоудумца в Нидерландах исследователи из Бонна обнаружили первые признаки того, что тип генетических изменений у женщин отличается: в то время как у мужчин мутации приводят к отсутствию TLR7, у женщин «сломанные» версии TLR7, по-видимому, взаимодействуют со «здоровыми» копиями и, таким образом, также влияют на их функцию.

«Мы предполагаем, что TLR7 также может быть нарушен у женщин с тяжелой формой COVID, но, предположительно, через другой биологический механизм», — говорит Людвиг, который сейчас работает с группами из кластера Immunosensation2, чтобы выяснить, верна ли эта гипотеза, и если да, то каковы эффекты этого механизма на иммунную систему.