У миллионов взрослых людей наблюдается мерцательная аритмия — нерегулярное биение верхних камер сердца, что повышает риск сердечной недостаточности, инсульта и смерти. Многие генетические мутации у развивающегося плода могут привести к мерцательной аритмии у взрослых, включая мутации, которые укорачивают массивный белок титин в клетках сердечной мышцы.

Теперь в исследовании на клетках мышечной ткани сердца человека и данио-рерио ученые показывают, что небольшая делеция в А-полосе титина — потеря всего девяти аминокислот из более чем 27 000–35 000 аминокислот интактного белка титина — вызывает дефект развития эмбрионального сердца, который приводит к аритмии у взрослых.

Статья под названием «Транзиторные титин-зависимые желудочковые дефекты во время развития приводят к предсердной аритмии и нарушению сократимости у взрослых» опубликована в журнале iScience .

Исследователи из Медицинской школы Марникса Э. Хирсинка при Университете Алабамы в Бирмингеме и из Иллинойсского университета в Чикаго обнаружили, что небольшая внутренняя делеция в титине, которая привела к аномалиям развития, вызвала неожиданное ремоделирование ионных каналов в клетках сердечной мышцы, создав повышенный ток ионов калия, называемый I ks (произносится как «ай кс»).

Поразительно, но исследователи обнаружили, что фармакологическое блокирование измененного тока I ks улучшило сократимость предсердий у эмбрионов данио-рерио с делецией девяти аминокислот, и аналогичным образом улучшило сократимость и предотвратило мерцательную аритмию в клетках человека с делецией девяти аминокислот .

«Эта работа имеет потенциальное клиническое значение как для детей, так и для взрослых пациентов», — сказал Анкур Саксена, доктор философии, доцент кафедры клеточной, развивающей и интегративной биологии Университета Алабамы.

«Поскольку титин служит электромеханическим мостом между саркомерными структурами и ионными каналами , разработка лекарственных препаратов, нацеленных на ремоделирование ионных каналов, может восстановить и поддерживать синусовый ритм и улучшить сократимость, а также улучшить долгосрочные результаты для пациентов».

Саксена и доктор медицины Давуд Дарбар из Иллинойсского университета в Чикаго являются авторами исследования.

При изучении эффектов делеции девяти аминокислот у эмбрионов и взрослых особей данио-рерио, а также у предсердных кардиомиоцитов, полученных из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, исследователи из Университета Алабамы и Иллинойсского университета в Чикаго обнаружили, что у эмбрионов данио -рерио, гомозиготных по делеции девяти аминокислот, наблюдалось временное снижение функции желудочков, меньший размер, сниженная сократимость и более медленная циркуляция крови; однако желудочек восстанавливался в течение нескольких дней.

Напротив, у эмбриональных и взрослых мутантных зебровых рыб наблюдалось постоянное увеличение предсердий, а у взрослых мутантных зебровых рыб наблюдалась фибрилляция предсердий. Как в предсердиях взрослых зебровых рыб, так и в предсердных кардиомиоцитах человека мутировавший титин вызывал саркомерную дезорганизацию и снижение сокращения.

Затем исследователи изучили, как преходящие желудочковые и постоянные предсердные эмбриональные дефекты механически приводят к фибрилляции предсердий у взрослых.

Предыдущие исследования показали, что гормон предсердного натрийуретического пептида (ПНП) ​​сверхэкспрессируется в ответ на желудочковую дисфункцию посредством увеличения I ks , известного как медленный задержанный выпрямительный калиевый ток.

Согласившись с этим, соавторы исследования Синхан Цзян, научный сотрудник кафедры клеточной, эволюционной и интегративной биологии UAB, и Оливия Т. Ли из Иллинойсского университета в Чикаго и ее коллеги обнаружили аномальную экспрессию ANP и изменения в экспрессии белков, формирующих калиевый канал как в предсердиях мутантной данио-рерио, так и в кардиомиоцитах человека.

Кроме того, снижение уровня ANP улучшило сокращение предсердий, а эксперименты с фиксацией напряжения показали ремоделирование калиевых каналов со значительно более высокой пиковой плотностью I ks .

«Выяснение молекулярных механизмов, посредством которых дефекты развития приводят к повышенному риску мерцательной аритмии у взрослых, было сложной задачей, поскольку известны лишь редкие примеры», — пишут исследователи в своем исследовании.

«В этой работе, чтобы изучить связь между дефектами развития и патогенезом мерцательной аритмии, мы удалили всего девять аминокислот в А-полосе титина и выявили неожиданную роль этого гигантского белка в опосредовании как ремоделирования, зависящего от ионных каналов, так и нарушения сократимости предсердий.

«В частности, ранняя сердечная дисфункция и восстановление приводят к аномальной экспрессии ANP и ремоделированию ионных каналов, что может иметь значение для того, как незначительные структурные мутации могут вызывать субклинические аномалии, приводящие к мерцательной аритмии во взрослом возрасте».