Исследователи из больницы Brigham and Women\’s Hospital, одного из основателей системы здравоохранения Mass General Brigham, разработали модель, которая быстро преобразует стволовые клетки в клетки мозга с белковыми структурами, характерными для болезни Паркинсона (БП), что позволяет изучать уникальную и крайне изменчивую патологию этого заболевания в чашке Петри.

Исследование подробно описывает, как модель может быть однажды использована для разработки персонализированных методов диагностики и лечения болезни Паркинсона. Результаты опубликованы в Neuron .

«Мы стремились оценить, насколько быстро мы сможем создать в лабораторных условиях клетки человеческого мозга, которые дадут нам возможность заглянуть в ключевые процессы, происходящие в мозге пациентов с болезнью Паркинсона и связанными с ней расстройствами, такими как множественная системная атрофия и деменция с тельцами Леви», — сказал старший автор Викрам Хурана, доктор медицины, доктор философии, руководитель отдела двигательных расстройств в BWH и главный исследователь в Центре неврологических заболеваний Энн Ромни в BWH.

«И, в отличие от предыдущих моделей, мы хотели сделать это в достаточно короткие сроки, чтобы эти модели были полезны для высокопроизводительного генетического и лекарственного скрининга и были достаточно просты для использования во многих лабораториях в академических кругах и промышленности».

PD — это прогрессирующее и дегенеративное заболевание мозга. Люди с этим заболеванием часто страдают от замедленных движений, тремора, мышечной скованности и нарушения речи, а также других осложнений со здоровьем.

PD, наряду с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, вызывает накопление белка в нейронах, что приводит к неправильному сворачиванию белка и нарушению функции клеток. Текущие методы лечения PD могут облегчить некоторые симптомы, но не устраняют основную причину неправильного сворачивания белка.

Существующие модели «Паркинсона в чашке» могут эффективно трансформировать стволовые клетки в клетки мозга, но не в разумные сроки для изучения клеточных патологий, специфичных для пациента, чтобы направлять индивидуальные стратегии лечения. Это важно, поскольку пациенты с болезнью Паркинсона разнообразны, и теперь для некоторых пациентов может подойти универсальная стратегия лечения.

Технология исследовательской группы Бригама не только позволяет воспроизводимо воспроизводить трансформацию стволовых клеток в клетки мозга в течение недель, а не месяцев, но и позволяет исследователям разрабатывать модели, отражающие разнообразные патологии неправильного сворачивания белков, которые могут возникнуть в мозге за этот период времени.

«Проблема в том, что способ формирования кластеров белков при ПД выглядит по-разному у разных пациентов и даже в разных клетках мозга одного и того же пациента», — сказал Хурана. «Это вызывает вопрос: как нам смоделировать эту сложность в чашке Петри? И как нам сделать это достаточно быстро, чтобы это было практично для диагностики и открытия лекарств?»

Для создания этой модели лаборатория Хураны использовала специальные молекулы доставки, называемые векторами PiggyBac, для введения определенных клеточных инструкций, известных как факторы транскрипции, для быстрого превращения стволовых клеток в различные типы клеток мозга. Затем они ввели склонные к агрегации белки, такие как альфа-синуклеин, который играет центральную роль в формировании кластеров белков при болезни Паркинсона и связанных с ней расстройствах, в нервные клетки.

Используя CRISPR/Cas9 и другие системы скрининга, они идентифицировали различные типы включений, образующихся в клетках, некоторые из которых были защитными, а некоторые — токсичными. Чтобы доказать связь с болезнью, они использовали свои модели стволовых клеток, чтобы обнаружить похожие включения в реальном мозге умерших пациентов. Работа позволяет использовать новые подходы для классификации патологий белков у пациентов и определения того, какие из этих патологий могут быть лучшими мишенями для лекарств.

Отмечая прогресс, модель имеет несколько ограничений, которые исследователи стремятся устранить. Во-первых, в настоящее время она генерирует незрелые нейроны. Исследователи намерены воспроизвести эту модель со зрелыми нейронами, чтобы смоделировать эффекты старения на образующиеся белковые агрегаты.

Хотя новая система может быстро создавать как нейроны, так и ключевые воспалительные «глиальные» клетки в мозге, в текущей статье эти клетки рассматриваются только по отдельности. Сейчас команда объединяет эти клетки вместе, чтобы изучить воспалительные реакции на процесс агрегации белков , которые могут быть важны для прогрессирования PD.

Два ведущих автора исследования, оба научные сотрудники отделения неврологии BWH, прокомментировали клинические приложения, которые уже реализуются в лаборатории. «В одном ключевом приложении мы используем эту технологию для идентификации молекул-кандидатов радиоактивных индикаторов, которые помогут нам визуализировать патологии агрегации альфа-синуклеина в мозге живых пациентов, которых мы видим в клинике», — сказал соавтор Ален Ндайисаба, доктор медицины.

«Эта технология проложит путь к быстрой разработке «персонализированных моделей стволовых клеток» от отдельных пациентов. Эти модели уже используются для эффективного тестирования новых диагностических и лечебных стратегий «в пробирке» перед началом клинических испытаний, чтобы мы могли нацелить правильный препарат на правильного пациента», — сказала соавтор исследования Изабель Лэм, доктор философии.