По данным исследования, проведенного учеными из Weill Cornell Medicine и шведского Университета Линчёпинга, общий анестетик пропофол может стать ключом к разработке новых стратегий лечения эпилепсии и других неврологических расстройств.

В своем исследовании, опубликованном 31 июля в журнале Nature , ученые определили структурные детали с высоким разрешением того, как пропофол подавляет активность HCN1 — белка ионного канала, обнаруженного во многих типах нейронов.

Разработчики лекарств считают ингибирование HCN1 перспективной стратегией для лечения неврологических расстройств, включая эпилепсию и хроническую боль. Исследователи также обнаружили, к своему удивлению, что когда HCN1 содержит одну из двух мутаций, связанных с эпилепсией, пропофол связывается с ним таким образом, что восстанавливает его функциональность.

«Мы могли бы использовать уникальный способ связывания пропофола с HCN1 для лечения этих резистентных к лекарствам эпилепсий и других расстройств, связанных с HCN1, либо путем прямого повторного использования пропофола, либо путем разработки новых, более селективных препаратов с тем же механизмом действия», — сказала соавтор исследования доктор Крина Нимиджен, профессор физиологии и биофизики в анестезиологии в Weill Cornell Medicine.

Другим соавтором был доктор Петер Ларссон, профессор кафедры биомедицинских и клинических наук Линчёпингского университета.

Первым автором исследования была доктор Элизабет Ким, научный сотрудник в лаборатории Nimigean в отделении анестезиологии в Weill Cornell Medicine. Доктор Сяоань Ву, научный сотрудник в лаборатории Larsson, был соавтором. Лаборатории доктора Алессио Аккарди и доктора Питера Голдштейна из Weill Cornell Medicine также внесли свой вклад в эту работу.

Ионные каналы HCN у людей существуют в четырех основных формах, HCN1–HCN4, и встречаются в основном в клетках сердца и нервной системы. Они работают как переключатели для управления электрическим напряжением через клеточную мембрану, открываясь для пропуска внутрь положительно заряженных ионов калия и натрия, таким образом «деполяризуя» клетку, когда напряжение достигает определенного порога. Эта функция лежит в основе большей части ритмической активности клеток мозга и сердечной мышцы, поэтому каналы HCN также называются каналами водителя ритма.

В исследовании ученые использовали криоэлектронную микроскопию и другие методы, чтобы определить в почти атомном масштабе, как пропофол снижает активность HCN1 — что он делает с селективностью к HCN1 по сравнению с другими HCN. Они обнаружили, что препарат ингибирует HCN1, связываясь в канавке между двумя элементами центральной поровой структуры канального белка, что затрудняет открытие поры.

Исследуя действие пропофола на HCN1, исследователи изучали, как препарат влияет на различные известные мутации канала, включая мутации, которые оставляют его чрезмерно открытым и связаны с трудно поддающимися лечению эпилептическими синдромами, такими как ранняя детская эпилептическая энцефалопатия (EIEE). Исследователи были удивлены, обнаружив, что для двух различных мутаций HCN1, вызывающих EIEE, пропофол восстанавливает мутантные каналы до нормальной или почти нормальной функции.

В результате своих экспериментов исследователи вывели модель, в которой мутации разъединяют механизмы чувствительности к напряжению и поры HCN1, в то время как пропофол эффективно восстанавливает их связь, позволяя мембранному напряжению снова контролировать поток ионов.

Результаты предполагают по крайней мере две возможности для перевода в терапии. Одна из них — просто использовать пропофол, существующий одобренный препарат, для лечения этих эпилепсий с мутацией HCN1 и потенциально других расстройств, связанных с HCN1. Пропофол — это мощный анестетик, требующий тщательного контроля со стороны анестезиологов, но он может восстановить функцию HCN1 в дозах ниже тех, которые используются для общей анестезии.

Другая возможность, по словам исследователей, заключается в использовании новых структурных данных о связывании пропофола для разработки модифицированных, неанестетических версий пропофола или даже совершенно других соединений, которые связываются с HCN1 с аналогичным эффектом, но гораздо более избирательно — другими словами, без связывания с другими каналами, включая другие HCN, в организме и, таким образом, без потенциального возникновения нежелательных побочных эффектов.

«Для этого нам потребуется лучшее понимание того, как пропофол ингибирует HCN1 лучше, чем другие каналы HCN», — сказал доктор Ким.