Даже несмотря на то, что они произвели революцию в лечении некоторых форм рака, терапия CAR T-клетками была омрачена существенным ограничением: многие пациенты, включая тех, у кого рак переходит в полную ремиссию, в конечном итоге рецидивируют. В новом исследовании исследователи из Института рака Дана-Фарбера сообщают о методике, которая может устранить эту проблему.

Подход, описанный в статье, опубликованной в журнале Nature Biotechnology , работает, побуждая CAR T-клетки быть более активными и дольше сохраняться в организме, позволяя им оставаться в режиме битвы до тех пор, пока все опухолевые клетки не будут устранены. Метод, который создает то, что исследователи называют терапевтической платформой CAR-Enhancer (CAR-E), также заставляет CAR T-клетки формировать память о раковой клетке, поэтому они могут вернуться к действию, если рак рецидивирует.

В экспериментах на лабораторных линиях раковых клеток, полученных от пациентов, и других исследованиях лечение CAR-Enhancer успешно уничтожило все опухолевые клетки, открыв путь для клинических испытаний этого подхода на людях . Исследователи надеются начать первое испытание в ближайшем будущем.

«Терапия CAR T-клетками стала прорывным методом лечения В-клеточных гематологических раков, таких как В-клеточные лейкемии и лимфомы, а также множественная миелома», — говорит старший автор исследования Мохаммад Рашидиан, доктор философии из Dana-Farber. «При миеломе, например, практически 100 процентов пациентов изначально отлично реагируют на терапию CAR T-клетками, но почти у всех наступает рецидив, у половины из них — в течение одного-двух лет лечения. Рецидив совпадает с исчезновением CAR T-клеток в кровотоке.

«Большая часть исследований по решению этой проблемы была сосредоточена на реинжиниринге самой CAR T-клетки — например, путем введения или удаления генов, чтобы клетка оставалась активной дольше», — продолжает он. «Хотя эти подходы и являются многообещающими, они еще не показали особой эффективности в клинике. Мы решили подойти к проблеме с совершенно другой точки зрения».

Вместо того, чтобы пытаться изменить внутреннюю работу CAR T-клеток, Рашидиан и его коллеги разработали подход, который работает извне — доставляя к порогу клеток молекулу, которая продлевает их жизнь и побуждает их формировать память. Средством достижения этого является слитая воедино «платформа», непохожая ни на одну другую, используемую в медицинском лечении .

CAR T-клетки — это генетически улучшенные версии собственных Т-клеток пациента, борющихся с раком. Они производятся путем извлечения нескольких миллионов Т-клеток из крови пациента и их генетического оснащения для производства особой структуры, называемой химерным антигенным рецептором , или CAR, на их поверхности.

CAR разработан для того, чтобы прикрепляться к определенному маркеру или антигену на опухолевых клетках пациента. Клетки, которые теперь называются CAR T-клетками, выращиваются в лаборатории до тех пор, пока их число не достигнет сотен миллионов. Когда клетки вводятся обратно пациенту, их специально разработанный рецептор прикрепляется к антигену опухолевой клетки и запускает атаку иммунной системы на рак.

«Атака уничтожает почти все опухолевые клетки, но небольшой процент остается», — объясняет Рашидиан. «CAR T-клетки — это эффекторные клетки: они живут, чтобы убивать раковые клетки. Когда они не могут найти больше клеток для уничтожения, они действуют так, как будто их работа выполнена, и уходят. Однако оставшиеся опухолевые клетки могут подготовить почву для повторного появления рака».

Чтобы продлить атаку CAR T-клеток и наделить их памятью, исследователи Dana-Farber разработали совершенно новый терапевтический агент — платформу CAR-E. Она состоит из ослабленной формы иммуносигнальной молекулы интерлейкина-2 (IL-2), слитой с тем самым антигеном, с которым CAR призван связываться.

«ИЛ-2 оказывает сильное воздействие на Т-клетки, активируя их и заставляя их размножаться, но он также может быть очень токсичным для пациентов», — замечает Рашидян. «По этой причине мы использовали его очень слабую форму. Сам по себе он не оказывает воздействия на нормальные Т-клетки, но оказывает стимулирующее воздействие на Т-клетки CAR, когда направлен конкретно на них».

Такая точность достигается путем слияния IL-2 с определенным антигеном. В CAR T-клеточной терапии множественной миеломы CAR связывается с антигеном, называемым антигеном созревания B-клеток (BCMA) на клетках миеломы. Именно этот антиген прикрепляется к IL-2 в новой терапии.

«Как и слабый IL-2, антиген BCMA сам по себе не влияет на CAR T-клетки, но вместе они создают синергию, влияние которой намного превзошло наши ожидания», — говорит первый автор исследования Таха Ракшандехру, доктор философии из Dana-Farber.

Исследователи обнаружили, что терапия CAR-E не только вызывает пролиферацию CAR T-клеток, но и их диверсификацию: они генерируют различные типы CAR T-клеток с разными свойствами.

«Она генерировала не только эффекторные Т-клетки, которые уже есть у большинства пациентов, но и стволовые клетки-подобные Т-клетки памяти, центральные Т-клетки памяти, эффекторные Т-клетки памяти — полный репертуар видов Т-клеток, необходимых для эффективного иммунного ответа на рак», — отмечает Рашидиан.

Исследователи обнаружили , что в лабораторных культурах клеток миеломы и на животных моделях заболевания терапия CAR-E привела к полному исчезновению опухолевых клеток — исчезновению любых признаков рака.

Были и другие преимущества. Исследователи обнаружили, что долгоживущие CAR T-клетки, полученные в результате терапии, можно повторно стимулировать повторным введением CAR-E. Это говорит о том, что пациентов, у которых произошел рецидив после терапии CAR T-клетками, можно эффективно лечить дополнительными дозами лечения CAR-E. CAR-E также повышает вероятность того, что пациентов можно лечить меньшим количеством CAR T-клеток, чем в настоящее время.

Нынешняя практика , позволяющая CAR T-клеткам размножаться до сотен миллионов, является трудоемким, дорогостоящим и ресурсоемким процессом, из-за которого пациентам приходится ждать несколько недель, прежде чем им пересадят клетки.

Большие количества частично ответственны за один из наиболее распространенных побочных эффектов терапии CAR T-клетками: синдром высвобождения цитокинов, при котором чрезмерно агрессивный иммунный ответ приводит к лихорадке, тошноте, учащенному сердцебиению, неврологическим проблемам или другим проблемам. С CAR-E можно было бы вообще пропустить процесс расширения CAR T-клеток: CAR T-клетки просто производились бы и вводились пациентам, а затем проводилось бы лечение с помощью CAR-E.

«В исследованиях на животных мы вводили мышам очень малое количество CAR T-клеток и обнаружили, что они не смогли избавиться от рака», — рассказывает Рашидян. «Когда мы давали им лечение CAR-E, CAR T-клетки размножались и могли избавиться от рака».

Одной из первых целей клинического испытания терапии CAR-E будет обеспечение безопасности и определение лучшей дозы и графика введения. Первоначально они ожидают, что лечение начнется примерно через месяц после того, как пациентам введут CAR T-клетки. Лечение будет состоять из еженедельной дозы терапии CAR-E в течение трех или четырех недель.

«Самое захватывающее в этой терапии — то, как легко ее можно интегрировать в уход за пациентами, получающими терапию CAR T-клетками», — говорит Ракшандехру. «Это такое элегантное решение проблемы истощения CAR T-клеток. Мы с нетерпением ждем начала ее тестирования в клинических испытаниях».