Рак не растет в вакууме — каждая опухоль растет в определенной микросреде внутри тела и распространяется через запутанную сеть сосудов и нервов. Ученые пришли к пониманию того, что наиболее эффективные методы лечения рака направлены на контекст — с учетом как опухоли, так и поддерживающей структуры, которая формируется вокруг нее.

Новая статья в журнале Nature показывает, что активация чувствительных нервов в опухолях молочной железы играет решающую роль не только в стимуляции роста рака, но и в его распространении, известном как метастазирование.

Результаты исследования — что сенсорные нейроны секретируют нейропептид, который стимулирует рост рака и распространение через ранее неизвестный нейрораковый перекрестный сигнал — предполагают, что воздействие на этот путь может помочь остановить прогрессирование рака груди на его пути. Исследование также определило, что одобренный FDA препарат, обычно используемый для лечения тошноты, может предотвратить метастазирование в этих случаях.

«Гиперактивация нейронов наблюдалась при опухолях, растущих в мозге, но это первый случай, когда мы увидели ее в эпителиальной опухоли, такой как рак молочной железы», — говорит Вина Падманабан, научный сотрудник в лаборатории Сохаила Тавазои и ведущий автор исследования.

«Это захватывающее открытие — никто раньше не видел, чтобы периферические нервы посылали сигнал, усиливающий метастазирование».

Действуя на нервы раку
Ученые давно знают о связи между раковыми клетками и нервной системой . Солидные опухоли выделяют белки, которые привлекают нервы к первичному месту опухоли.

Маркеры нервных клеток были обнаружены при раке головы и шеи, молочной железы, шейки матки, пищевода, прямой и толстой кишки, а также поджелудочной железы. Исследования показывают, что нервы вегетативной нервной системы, регулирующие непроизвольные процессы, такие как частота сердечных сокращений и артериальное давление, могут способствовать развитию опухолей простаты и желудка.

Способствовала ли нервная система метастатическому прогрессированию рака груди — самого распространенного вида рака в мире — оставалось загадкой. Но это казалось правдоподобным. Здоровая ткань груди полна чувствительных нервов, и в литературе имелись доказательства иннервации опухоли груди.

«У нас были доказательства того, что иннервация связана с худшими результатами при раке груди», — говорит Тавазойе, профессор имени Леона Хесса в Рокфеллеровском университете. «И когда мы наконец рассмотрели опухоли рака груди, мы обнаружили, что сильно метастатические опухоли задействовали гораздо больше сенсорной иннервации».

Имея это в виду, команда использовала мышиные модели для сравнения иннервации между сильно метастатическими и менее метастатическими опухолями. Затем они культивировали раковые клетки вместе с сенсорными нейронами, чтобы изучить их влияние на клетки рака груди in vitro, проанализировали общедоступные данные, чтобы сопоставить нервные маркеры с метастатическим рецидивом у пациентов с раком груди, а затем удалили сенсорные нервы в опухолях груди .

Результаты показали, что иннервация стимулирует метастазирование. «Мы обнаружили, что нервы не только способствуют росту клеток рака груди, но и помогают клеткам метастазировать и лучше проникать в ткани», — говорит Тавазойе.

Это само по себе стало ключевым открытием, поскольку метастатическая болезнь играет огромную роль в исходах рака. «Метастазы являются основной причиной смерти при большинстве видов рака — пациенты умирают, потому что рак распространяется на отдаленные органы», — говорит Падаманабан. «Поиск способа остановить метастатическую болезнь — одна из величайших биомедицинских задач нашего времени».

Ось нейро-рак
По мере того, как команда копала глубже, начала формироваться более полная картина. Исследователи обнаружили, что усиленная иннервация, наблюдаемая в агрессивных опухолях, была обусловлена ​​экспрессией гена SLIT2 в сосудистой системе опухоли, который кодирует белок, участвующий в управлении ростом аксонов для установления нейронных связей.

Они определили, что как только нервы проникают в опухоль, они начинают секретировать нейропептид, называемый субстанцией P, который способствует росту опухоли и метастазированию путем взаимодействия с рецептором раковых клеток TACR1.

Они также обнаружили, что это взаимодействие приводит к гибели некоторых раковых клеток и высвобождению одноцепочечных РНК, которые связываются с рецепторами РНК-сенсоров на раковых клетках, активируя прометастатические гены, которые направляют остальные клетки вперед.

«Раньше сообщалось, что нервы могут физически взаимодействовать с определенными раковыми клетками и напрямую влиять на них, но мы наблюдали механизм нейропептидной сигнализации, при котором нервы высвобождают нейромедиаторный сигнал, который распространяется к клеткам рака молочной железы», — говорит Падманабан.

«Мы также видим, что нейропептид действует непосредственно на раковые клетки , активируя сигнальный ответ РНК, при этом высвобождение одноцепочечных РНК действует на близлежащие клетки, активируя набор генов. Это было неожиданно и может иметь значение, выходящее за рамки рака».

Полученные результаты имеют важное клиническое значение.

Публично доступные данные свидетельствуют о том, что повышенные уровни нейропептида, способствующего метастазированию, а также генные сигнатуры, связанные с этим нейропептидом и одноцепочечной РНК, связаны с повышенным метастазированием и более низкими показателями выживаемости у пациентов с раком молочной железы . И группе удалось затормозить рост и метастазирование нескольких моделей рака молочной железы, когда они лечили мышей апрепитантом, одобренным FDA антагонистом TACR1, который обычно назначают пациентам, проходящим химиотерапию, для предотвращения тошноты.

«Поскольку апрепитант уже одобрен и безопасен, онкологи могут рассмотреть возможность проведения клинических испытаний, чтобы проверить влияние этого препарата на прогрессирование рака у пациенток с раком молочной железы », — говорит Тавазойе.

Даже если апрепитант не является наиболее эффективным средством лечения, исследование дает исследователям новые терапевтические цели и открывает путь к таргетной терапии.

«Наша работа может помочь наладить связи между биологией метастазов рака и нейронаукой, побуждая биологов и нейробиологов, изучающих рак, работать вместе и использовать инструменты каждой области».