Некоторые модификации РНК могут способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, предоставило убедительные доказательства, которые могут объяснить, почему в клетках происходит новая химическая модификация РНК.
Результаты исследования, проведенного Райаном Флинном, доктором медицины и доктором философии, в сотрудничестве с Виджаем Ратинамом, доктором ветеринарной медицины и доктором философии, и его аспирантом Винсентом Грациано из UConn Health, а также другими коллегами из Бостонской детской больницы и UConn Health, могут предоставить новые концепции для понимания развития аутоиммунитета и механизмов обнаружения бактериальных патогенов, а в конечном итоге помочь определить новые терапевтические цели.
РНК-распознавание — важнейшая функция нашей врождённой иммунной системы, защищающая организм от вторжения патогенов. Поскольку сама РНК не является специфичной для патогенов молекулярной структурой, наш организм использует множество механизмов для предотвращения иммунного распознавания собственной РНК, включая модификации РНК.
Одной из таких модификаций РНК является N-гликозилирование, недавно открытое Флинном и его наставницей, лауреатом Нобелевской премии Кэролин Бертоцци. Они обнаружили, что малые РНК модифицируются N-связанными гликанами (гликоРНК), содержащими сиаловую кислоту, которые направляются к поверхности клетки и размещаются на ней без стимуляции иммунных сенсоров. Однако функция гликана в составе РНК оставалась неясной.
«Мы хотели лучше понять значение гликоРНК», — говорит Флинн. «Почему РНК вообще подвергается гликозилированию и что мешает гликоРНК активировать иммунный ответ ?»
В этой работе Флинн, Ратинам и его коллеги показывают, что N-гликаны на гликоРНК препятствуют распознаванию эндогенных малых РНК врожденным иммунитетом. N-гликаны химически «защищают» или скрывают гипермодифицированное основание РНК, известное как урациловое основание acp 3 U, которое они идентифицировали как иммуностимулирующее при экспозиции в РНК. Примечательно, что ранее в лаборатории Флинна было обнаружено, что acp 3 U является эндогенным сайтом N-гликозилирования в РНК.
Данное исследование раскрывает естественный механизм, посредством которого N-гликаны блокируют РНК, индуцируя активацию врождённого иммунитета, демонстрируя, как гликоРНК присутствуют на поверхности клеток и в эндосомальной сети, не вызывая аутовоспалительных реакций. Поскольку сенсоры врождённого иммунитета, распознающие РНК, играют важную роль при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как волчанка, эти результаты поднимают вопрос о том, могут ли изменения в N-гликозилировании РНК быть связаны с развитием аутоиммунитета.