Исследование показало, что главный регулятор мышц также выполняет функцию подавления активности генов
Более 30 лет учёные изучали, как белок миогенной детерминации номер 1 (MYOD) связывается с ДНК, изменяя экспрессию генов в мышечных стволовых клетках. Подобно мгновенному обучению кунг-фу, которое Киану Ривз скачал в фильме «Матрица», MYOD подключается к ДНК мышечных стволовых клеток и перепрограммирует их на наращивание мышечной массы.
MYOD также приходит на помощь, когда мышечная ткань нуждается в восстановлении после травмы или для устранения незначительных повреждений, полученных во время спортивных тренировок или другой физической активности. Транскрипционный фактор активирует близлежащие мышечные стволовые клетки, побуждая их увеличиваться в числе и превращаться в мышечные клетки, способные регенерировать поврежденные мышечные волокна.
Подобно Человеку-пауку, скрывающемуся на виду под видом скромного фотожурналиста Питера Паркера, этот активатор генов, отвечающих за мышечную ткань, скрывал свою тайную сущность. Учёные из Sanford Burnham Prebys и их коллеги из других стран опубликовали результаты исследований в журнале Genes and Development, демонстрирующие, что MYOD имеет свой собственный, в духе Джекила и Хайда, поворот, превращаясь из активатора гена в его глушителя.
«Если представить клетку как дом, то экспрессию генов можно рассматривать как мебель, которая играет важную роль в определении ее уникальной идентичности», — сказал Пьер Лоренцо Пури, доктор медицинских наук, профессор Центра сердечно-сосудистых и мышечных заболеваний в Сэнфорд Бернхэм Пребис и старший соавтор исследования.
«Мы уделяем большое внимание традиционной роли MYOD — внедрению новых компонентов, подходящих для мышечной клетки, но есть и критически важный первый шаг — очистка старых компонентов, чтобы заново распознать клетку».
Исследовательская группа исследовала процессы связывания MYOD с фибробластами человека в процессе их репрограммирования MYOD в клетки скелетных мышц. Эта экспериментальная установка имитирует физиологический процесс репрограммирования мышечных стволовых клеток в миогенные клетки, происходящий при регенерации мышц, и результаты были подтверждены в контексте регенерации мышц после миотравмы на мышиной модели.
Треть событий связывания была обнаружена в традиционных сайтах связывания MYOD (миогенных мотивах E-box) в регуляторных элементах генома, что согласуется с традиционной ролью MYOD как активатора генов. Однако более половины событий связывания произошло в регуляторных элементах генов с пониженной активностью, где ДНК упакована таким образом, что менее доступна для транскрибации в белки, и совпало с наличием сайтов связывания ДНК, отличных от мотивов E-box.
Это открытие бросает вызов догме, которая исторически ограничивала связывающие свойства ДНК MYOD мотивами E-box.
Кроме того, учёные обнаружили, что события связывания MYOD, связанные с репрессией генов, были обнаружены в генах, участвующих в росте клеток , пролиферации клеток, образовании клеток-источников, а также в альтернативных клеточных линиях. Это наблюдение согласуется с предполагаемой новой ролью MYOD как драйвера перепрограммирования клеток, удаляющего «мебель» для экспрессии генов в клетке.
«Мы обнаружили, что MYOD обладает способностью беспорядочно связываться с ДНК в ранее неожиданных местах», — сказал Пури.
«Эти места были заняты факторами транскрипции, которые стимулировали экспрессию генов исходной линии клетки, поэтому MYOD связывается там, чтобы стереть предыдущую линию перед превращением клеток в миогенную линию».
Пури и его команда рассматривают свои открытия как возможность расширить существующие представления о том, как действуют факторы транскрипции .
«Мы предоставили основополагающие доказательства того, что тот же активатор транскрипции может также играть роль репрессора в самом начале процесса трансдифференциации или репрограммирования клеток», — сказал Пури.
«Транскрипционные факторы гораздо более универсальны, чем мы думали, и эта вновь обретенная универсальность обусловлена тем, где и как они связываются с ДНК».
Пури говорит, что выводы группы относительно перепрограммирования клеток могут помочь продвинуть усилия по разработке методов регенеративной медицины и лучше понять сам процесс перепрограммирования клеток.
«В регенеративной медицине мы надеемся лечить определенные заболевания, превращая один тип клеток в другой, одну патологическую клетку в физиологически нормальную или даже терапевтическую клетку», — сказал Пури.
«И теперь мы знаем, что важной задачей является подавление механизмов экспрессии генов предыдущей линии».
Пури также подчеркнул роль MYOD в фильтрации конкурирующих биохимических сигналов во время перепрограммирования клеток.
«Существует множество факторов роста или сигналов регенерации, с которыми эти клетки обычно сталкиваются в период регенерации», — сказал Пури.
«MYOD способен очень избирательно подавлять большую часть экспрессии генов, которые могут быть активированы этими сигналами, чтобы обеспечить правильную программу наращивания мышечной массы».
Далее исследовательская группа планирует изучить, что происходит, когда подавление прежней идентичности клетки MYOD неполное. Этот феномен может помочь объяснить, почему мышцы некоторых спортсменов восстанавливаются лучше с возрастом или почему некоторые люди в молодом возрасте страдают от возрастного снижения мышечной массы и слабости, известного как саркопения.
«Возможно, что небольшие изменения в функции подавления MYOD переносятся организмом, но постепенно ухудшают функцию мышц», — сказал Пури.
«Более глубокое понимание этой концепции может оказать огромное влияние на биомедицинские приложения в регенеративной и спортивной медицине для спортсменов и пациентов с саркопенией».
Пури рассказал, что дети, страдающие мышечной дистрофией, переживают переходный период, называемый «медовым месяцем». В течение определенного времени, которое у каждого ребёнка разное, их организм всё ещё способен бороться с болезнью, восстанавливая мышцы.
«Если мы сможем лучше понять этот период медового месяца, то, возможно, мы сможем использовать подходы регенеративной медицины, чтобы продлить его как можно дольше», — сказал Пури.
Кьяра Николетти, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Пури в Сэнфорд Бернхэм Пребис, разделяет первое авторство исследования с Джимми Массене, доктором философии, также научным сотрудником лаборатории Пури.