Ядерное спекл-омоложение может стать следующим шагом в лечении нейродегенерации
Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Nature Communications и проведенному под руководством Питтсбургского университета, воздействие на клеточные структуры, называемые ядерными спеклами, может стать совершенно новым подходом к лечению протеинопатий — заболеваний, вызванных аномальным накоплением неправильно свернутых белков, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и прионные заболевания.
«Наше исследование рисует картину, согласно которой нарушение регуляции ядерных спеклов играет важную роль в дегенерации нейронов при многих заболеваниях», — сказал старший автор исследования Бокай Чжу, доктор философии, доцент кафедры медицины Питтсбургского университета и Института старения. «Концепция омоложения ядерных спеклов для лечения этих заболеваний совершенно нова, но я считаю, что это новый рубеж в исследованиях нейродегенеративных заболеваний».
Ядерные спеклы — это структуры в ядрах клеток, которые регулируют правильное производство, сворачивание и деградацию белков — баланс, известный как протеостаз. Предыдущие исследования Чжу показали, что форма ядерных спеклов влияет на функцию: большее количество сферических спеклов было связано с худшим протеостазом, чем спеклов неправильной формы.
Выдвинув гипотезу, что препараты, уменьшающие округлость ядерных спеклов, могут лечить протеинопатии, команда Чжу провела скрининг сотен препаратов, одобренных FDA. При оценке влияния на сферичность ядерных спеклов одно из них оказалось особенно заметным: пирвиния памоат, первоначально одобренный для лечения остриц.
И действительно, пирвиниум памоат улучшил протеостаз внутри клеток в чашке Петри, как обнаружил первый автор Уильям Дион, доктор философии, бывший аспирант лаборатории Чжу.
«Мы были в восторге от того, что наша гипотеза оказалась верной», — сказал Чжу. «Это побудило нас задаться вопросом: работает ли этот препарат в моделях заболеваний, и как он работает?»
Многообещающие результаты моделирования заболевания
Чжу сотрудничал с доктором философии Сюй Ченом из Калифорнийского университета в Сан-Диего, который изучает тауопатии — заболевания, вызванные накоплением тау-белка в мозге, вызывающие нарушения памяти, когнитивных функций и двигательной активности.
В нейронах мышей, экспрессирующих человеческий тау, пирвиния памоат снизил уровень патологического белка примерно на 70%.
«Тау-белок очень трудно расщепить, поэтому я не думал, что этот эксперимент сработает», — сказал Чжу. «Но через неделю после начала моего сотрудничества с доктором Чен я получил от неё текстовое сообщение, в котором она написала, что собрала одни из лучших данных за всю свою карьеру».
У человеческих нейронов, несущих мутацию тау, связанную с лобно-височной деменцией, наблюдались аномальные формы ядерных спеклов и повышенный уровень тау. Под руководством Южэня Тао, аспиранта лаборатории доктора Чена, исследователи показали, что низкие дозы препарата восстанавливают форму ядерных спеклов и значительно снижают уровень тау, не вызывая клеточного стресса или токсичности.
В моделях тауопатии у мух симптомы нарушения локомотивной функции можно оценить, оценивая способность лазать. Добавление пирвиния памоата значительно улучшило способность лазать как у личинок, так и у взрослых мух, что является важным доказательством эффективности препарата для живых существ.
В экспериментах под руководством Юаньюаня Чена, доктора философии, доцента офтальмологии в Питтсбургском университете, исследователи использовали сетчатки мышей, выращенные в пробирке, чтобы показать, что препарат может оказаться перспективным средством для лечения пигментного ретинита — заболевания, вызванного дефектным геном, который приводит к неправильному сворачиванию белка сетчатки родопсина, закупоривающего палочки глаза и вызывающего прогрессирующую потерю зрения.
Уникальный механизм действия
Чтобы понять механизм действия препарата, Беннетт Ван Хаутен, доктор философии, профессор кафедры фармакологии и химической биологии Питтского университета, провёл эксперименты с оптическим пинцетом, который использует лазеры для точного манипулирования микроскопическими структурами. Ядерные спеклы обычно трудно растягивать из-за высокого поверхностного натяжения , но добавление препарата значительно снизило поверхностное натяжение, что позволило спеклам легко растягиваться и разрываться.
По словам Чжу, когда ядерные спеклы имеют меньшее поверхностное натяжение, они становятся менее круглыми и растягиваются, чтобы лучше контактировать с хромосомами, что приводит к большей выработке генов, регулирующих протеостаз.
«Это был убийственный эксперимент», — сказал Чжу. «В отличие от большинства препаратов, воздействующих на определённый рецептор, пирвиния памоат действует, изменяя поверхностное натяжение ядерных спеклов. Это совершенно новая идея. Поскольку ядерные спеклы действуют глобально на хромосомы, препарат потенциально может изменять экспрессию сотен генов — возможно, поэтому он так эффективен».
Чжу надеется вскоре перевести это исследование в стадию клинических испытаний , чтобы проверить, может ли пирвиниум памоат эффективно лечить протеинопатии у людей.