Малая молекула может облегчить поражение печени, вызванное ацетаминофеном
Ацетаминофен — один из самых распространённых обезболивающих препаратов, входящий в состав сотен различных лекарств. Несмотря на безопасность в рекомендуемых дозах, передозировка ацетаминофена является основной причиной острого поражения печени в США.
Исследователи предполагают, что новая молекула может быть использована для лечения поражения печени, вызванного ацетаминофеном (AILI), и других воспалительных заболеваний. Они провели небольшое исследование на мышах и обнаружили, что новое соединение уменьшает воспаление печени, вызванное AILI, и предотвращает повреждение печени.
Джаннатун Найем Намме, аспирантка Университета Содружества Вирджинии, представила результаты своей группы на осеннем заседании Американского химического общества ( ACS Fall 2025 ), проходившем с 17 по 21 августа.
Большинство случаев передозировки ацетаминофеном происходят случайно, часто из-за того, что люди непреднамеренно употребляют несколько препаратов, содержащих это обезболивающее, или неправильно истолковывают дозировку.
После приема рекомендуемой дозы ацетаминофена печень человека преобразует небольшую его часть в токсичную молекулу, называемую N-ацетил-п-бензохинонимин (NAPQI). Обычно печень способна быстро метаболизировать NAPQI в нетоксичную форму. Однако при приеме слишком большой дозы ацетаминофена NAPQI накапливается и вызывает необратимое повреждение клеток, что приводит к повреждению печени или смерти.
В настоящее время единственным доступным препаратом для лечения острого респираторного заболевания является N-ацетилцистеин, и его необходимо ввести в течение восьми часов после передозировки.
Для разработки новых методов лечения воспалительных заболеваний, таких как острый респираторный дистресс-синдром (ОРЛС), и нейродегенеративных заболеваний, Намме и её коллеги ранее сосредоточились на малых молекулах , снижающих активность белков, вызывающих воспаление, известных как инфламмасомы. Инфламмасомы также участвуют в пироптозе — типе клеточной смерти, связанном с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРЛС).
Разрабатывая ингибиторы инфламмасомы, исследователи заметили, что некоторые из созданных ими соединений способны воздействовать на специфический воспалительный белок, называемый гасдермин D (GSDMD). GSDMD участвует в пироптозе.
Намме и его команда синтезировали несколько различных соединений, ингибирующих GSDMD, и проверили их способность связываться с GSDMD. Они обнаружили, что одна небольшая молекула, которую они обозначили YM81, селективно связывается с GSDMD и ингибирует его пироптоз.
Затем исследователи провели лечение пяти мышей с острым респираторным синдромом с помощью YM81 и сравнили результаты с 10 мышами, получавшими плацебо. Они отслеживали степень поражения печени у животных через 17 часов после передозировки ацетаминофеном .
По сравнению с группой плацебо , у мышей, получавших YM81, наблюдалось значительное снижение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, двух биомаркеров поражения печени. Эти результаты свидетельствуют о том, что лечение YM81 способствовало уменьшению воспаления печени за счёт ингибирования GSDMD.
Шицзюнь Чжан, руководитель исследования, говорит, что YM81 находится на ранней стадии разработки препарата. «В будущем мы сосредоточимся на оптимизации YM81 для повышения его эффективности, безопасности и стабильности, а также на изучении его терапевтического потенциала на дополнительных животных моделях», — говорит он.
Намме добавляет, что ингибиторы GSDMD, такие как YM81, обладают потенциалом для лечения других воспалительных заболеваний .
«GSDMD — распространённый белок, участвующий в развитии множества воспалительных и нейродегенеративных заболеваний , таких как артрит, сепсис и подагра», — говорит она. «Воздействие на GSDMD может стать основой для разработки терапевтической стратегии, направленной на уменьшение воспаления и повреждений, вызванных различными заболеваниями и причинами».