Обнаружено, что митохондриальный антиоксидант стимулирует метастазирование рака груди
Митохондрии, возможно, являются движущей силой клетки, но всё больше данных свидетельствует о том, что этот органелл также является движущей силой рака. Новые данные указывают на митохондриальный метаболит глутатион, подчёркивая его центральную роль в отделении клеток рака молочной железы от первичной опухоли, их распространении по организму и укоренении в других тканях.
Эти результаты являются одними из первых, связывающих специфический митохондриальный метаболит с метастазированием, что имеет большое значение для изучения рака на клеточном уровне. «Мы надеемся, что наша работа привлечёт больше внимания к тому, какое отношение органеллы и их метаболиты имеют к биологии рака », — говорит Кыванч Бирсой, руководитель Лаборатории метаболической регуляции и генетики в Рокфеллеровском центре.
Загадочная связь с метастазами
Подавляющее большинство смертей от рака обусловлено его распространением, а не осложнениями, вызванными исходной опухолью. Зная, что метастазы лежат в основе смертности от рака, исследователи потратили десятилетия, пытаясь выявить — и устранить — специфические факторы, позволяющие чужеродным клеткам отделяться от первичной опухоли и колонизировать остальной организм.
Метаболиты играют ключевую роль: предыдущие исследования показали, что каждый из метаболитов – лактат, пируват, глутамин и серин – поддерживает определённые стадии метастазирования. А поскольку митохондрии в раковой клетке отвечают не только за выработку энергии, но и за производство метаболитов, неудивительно, что несколько недавних исследований связывают активность митохондрий с метастазированием при раке молочной железы, почек и поджелудочной железы.
Однако исследователям не удалось определить точные механизмы этого процесса. «В митохондриях содержатся тысячи метаболитов, и было сложно определить, какие из них важны для образования и роста опухоли, а какие инициируют метастазирование», — говорит Бирсой.
Клетки в состоянии стресса
В своём исследовании, опубликованном в журнале Cancer Discovery , Бирсой и его коллеги использовали инновационную стратегию, включающую белковое мечение, позволяющее отличать первичные опухолевые клетки от клеток, мигрировавших из молочной железы в лёгкие. Группа под руководством аспирантки Николь ДельГаудио и постдокторанта Хси-вэнь Йе проанализировала метаболиты в этих органеллах, чтобы выяснить, как меняется состав митохондриальных метаболитов при колонизации раковыми клетками новых участков.
«Эти методы позволили нам беспристрастно увидеть разницу между тем, что существенно при метастазах, и тем, что существенно при первичной опухоли», — говорит ДельГаудио.
Среди тысяч митохондриальных соединений одно выделялось особенно: глутатион . Этот важный антиоксидант, участвующий в снижении окислительного стресса, усилении метаболической детоксикации и регуляции иммунной системы , резко возрастал в метастатических раковых клетках, поразивших лёгкие. Для дальнейшего подтверждения результатов группа использовала метод пространственной метаболомики, который позволил визуализировать распределение глутатиона непосредственно в тканях лёгких.
Затем они переключили внимание на белки митохондриальной мембраны, проведя скрининг транспортеров, которые оказались необходимыми для роста метастатических клеток в лёгких. И снова был выявлен явный лидер: SLC25A39, митохондриальный транспортер глутатиона. Результаты замкнули цепочку, связав метаболит и его транспортер с метастазами, продемонстрировав, что импорт митохондриального глутатиона через транспортер SLC25A39 необходим для распространения рака.
Бирсой и его коллеги также выяснили, как митохондриальный глутатион стимулирует распространение рака: не действуя как антиоксидант (этот эффект был исключен в ходе многочисленных экспериментов), а активируя ATF4, фактор транскрипции, который помогает раковым клеткам выживать в условиях дефицита кислорода. Это также позволило определить, когда глутатион особенно необходим: на ранних стадиях метастатической колонизации, когда раковые клетки быстро адаптируются к стрессовым условиям новой ткани.
Знакомый виновник
Эта работа основана на недавних важных исследованиях лаборатории Бирсоя. В 2021 году его команда впервые продемонстрировала, что SLC25A39 является транспортером, доставляющим глутатион в митохондрии; в 2023 году они показали, что SLC25A39 — не только транспортер, но и динамический сенсор, регулирующий количество глутатиона в митохондриях и соответствующим образом корректирующий его уровень. Поэтому, когда этот метаболит и его митохондриальный транспортер были обнаружены при скрининге рака, Бирсой уже знал, куда направить свои эксперименты.
«Поскольку мы обнаружили этот транспортер ранее и знали, как блокировать проникновение глутатиона, у нас уже были необходимые инструменты для исследования его роли в метастазировании рака», — говорит он.
Результаты могут иметь клиническое значение, особенно с учётом того, что учёные также обнаружили повышенный уровень SLC25A39 в образцах рака молочной железы у пациентов с метастазами в лёгкие, а также то, что более высокая экспрессия SLC25A39 тесно коррелировала с более низкой общей выживаемостью пациентов с этим заболеванием. В будущем небольшая молекула, воздействующая на этот метаболит путём блокирования его переносчика, потенциально сможет предотвратить метастазирование рака молочной железы, причём с меньшим количеством побочных эффектов, чем радикальные методы лечения, направленные на более общие клеточные процессы.
Однако в краткосрочной перспективе в статье подчеркивается важность точного понимания того, как метаболиты в различных компартментах действуют внутри наших клеток.
«Мы пытаемся уточнить наши знания о метаболизме», — говорит Бирсой. «Дело не только в повышении уровня одних метаболитов и понижении других. Нам нужно изучить органеллы, конкретные компартменты, чтобы понять, как метаболиты влияют на здоровье человека».