Потенциальная терапевтическая цель для лечения атеросклероза обнаружена в белке 6, связывающем инсулиноподобный фактор роста
Исследовательская группа обнаружила, что белок 6, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP6), служит потенциальной терапевтической мишенью для подавления эндотелиального воспаления и атеросклероза. Их работа была опубликована в Nature Cardiovascular Research .
Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АССЗ), вызванное атеросклерозом, является одной из основных причин смерти во всем мире. Воспаление играет решающую роль в возникновении и прогрессировании АССЗ. Предыдущие исследования показали, что нацеливание на остаточный воспалительный риск имеет решающее значение для лечения АССЗ.
Например, анализ Ридкера и коллег показал, что остаточный воспалительный риск, оцененный по hs-CRP, является лучшим предиктором будущих сердечно-сосудистых событий, чем остаточный холестериновый риск. Таким образом, определение новых целей для сосудистого воспаления может дать новую надежду на лечение ASCVD.
Используя общедоступную базу данных GEO, команда проанализировала наборы данных секвенирования РНК пациентов, подвергшихся атеросклеротической защитной терапии (статины и ламинарный поток ), и наборы данных экспрессии генов из нестабильных бляшек пациентов с атеросклерозом. Они идентифицировали IGFBP6 как потенциальную молекулу, связанную с сосудистым гомеостазом. Известно, что IGFBP6 играет решающую роль в регуляции клеточного цикла , пролиферации, миграции. Однако его роль в эндотелиальном гомеостазе и атеросклерозе оставалась неясной.
В этом исследовании команда обнаружила, что уровни IGFBP6 были значительно снижены в атеросклеротических бляшках и сыворотке у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Снижение IGFBP6 в эндотелиальных клетках увеличило экспрессию воспалительных молекул и адгезию моноцитов. Между тем, повышенная экспрессия IGFBP6 обратила вспять провоспалительные эффекты, вызванные нарушенным потоком (DF) и фактором некроза опухоли (TNF).
Дальнейшие механистические исследования показали, что IGFBP6 транскрипционно регулируется фактором 2, подобным Крюппелю (KLF2), и оказывает свое противовоспалительное действие через сигнальную ось главный белок свода (MVP)-c-Jun N-концевая киназа (JNK)/ядерный фактор каппа B (NF-κB).
В животных моделях системный и эндотелиально-специфический нокаут IGFBP6 усугубил атеросклероз, вызванный диетой, у мышей, тогда как эндотелиально-специфическая сверхэкспрессия IGFBP6 облегчила атеросклероз. На основании этих результатов исследователи предположили, что снижение эндотелиального IGFBP6 является триггером сосудистого воспаления и атеросклероза.
Это исследование раскрывает роль и механизм IGFBP6 в регуляции эндотелиального воспаления и атеросклероза, что делает его перспективной терапевтической целью для лечения атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых заболеваний.
Исследовательскую группу возглавил профессор Вэн Цзяньпин из Китайского университета науки и технологий (USTC) Китайской академии наук (CAS).