Генетическая причина наиболее распространенного типа потери слуха у детей с синдромом Дауна была выявлена ​​на мышах исследователями из Университетского колледжа Лондона, Института Фрэнсиса Крика и Института медицинских исследований Харвелла.

Синдром Дауна поражает примерно 1 из 800 новорожденных и вызван дополнительной третьей копией хромосомы 21. Около половины детей с синдромом Дауна страдают потерей слуха из-за экссудативного среднего отита (СО), который представляет собой воспаление и скопление жидкости в среднем ухе, также известное как экссудативный отит.

Этим детям могут потребоваться регулярные раунды хирургического вмешательства, когда в барабанную перепонку вставляются трубки, чтобы предотвратить накопление жидкости. У них также могут возникнуть проблемы с обучением речи.

В новом исследовании , опубликованном в eLife , исследовательская группа под руководством Института MRC Harwell рассмотрела мышей, которые моделируют синдром Дауна, имея дополнительные копии ключевых генов, которые отражают дополнительную копию хромосомы 21 у людей.

Профессор Элизабет Фишер (Институт неврологии на Квин-сквер при Университетском колледже Лондона) совместно с доктором Виктором Тибулевичем, главным руководителем группы Лаборатории синдрома Дауна и Лаборатории биологии иммунных клеток в Институте Крика, руководили работой на моделях мышей.

Профессор Фишер сказал: «Мы создали панель мышей, которые чрезвычайно эффективны для изучения аспектов синдрома Дауна. Это исследование показывает ценность работы с этими мышами, чтобы помочь нам понять — и в конечном итоге предложить методы лечения — патологии, которые могут возникнуть при синдроме Дауна».

В новом исследовании ученые обнаружили, что у всех мышей Dp1Tyb — генетически модифицированной мышиной модели с дополнительной копией генетического региона на мышиной хромосоме 16 (которая копирует человеческую хромосому 21) — уже в трехнедельном возрасте наблюдалась жидкость в среднем ухе и утолщение слизистой оболочки среднего уха.

Этим мышам Dp1Tyb также требовались более громкие звуки, чтобы инициировать реакцию в мозге, что позволяет предположить, что у них была потеря слуха.

Используя картирование генов , команда сузила круг предположений до гена Dyrk1a, обнаруженного в меньшем сегменте Dp1Tyb, который отвечает за ОМЕ.

Когда мышей Dp1Tyb, которые изначально имели три копии гена Dyrk1a, скрестили так, чтобы у них осталось только две копии, многие из них больше не проявляли симптомов OME. Это указывает на то, что для развития этого типа потери слуха у мышей необходима дополнительная копия гена Dyrk1a .

В ходе дальнейшего изучения причин потери слуха ученые обнаружили, что белок DYRK1A, вырабатываемый геном Dyrk1a, активирует гены, участвующие в воспалении и утечке жидкости из сосудистой системы (сети кровеносных сосудов в организме).

Они также показали, что дополнительная копия гена Dyrk1a увеличивает количество ИЛ-6, маркера воспаления, и молекулы под названием VEGF, которая вызывает просачивание жидкости в полость среднего уха.

Наконец, команда проверила образцы слюны детей с синдромом Дауна и ОМЕ. У этих детей была более высокая экспрессия DYRK1A по сравнению с их здоровыми матерями.

Дополнительные копии Dyrk1a уже связывают с пороками сердца при синдроме Дауна, а также с другими эффектами, такими как изменения лица и когнитивные нарушения.

Доктор Тибулевич сказал: «Существует не так много методов лечения долгосрочных осложнений синдрома Дауна, с которыми сталкиваются многие люди. Как показывают наши исследования, несколько аспектов можно связать с дополнительной копией всего лишь одного гена, Dyrk1a.

«Теперь будет полезно изучить, можем ли мы целенаправленно снизить активность этого гена. Если доставить его непосредственно в полость среднего уха, потенциальные методы лечения могут быть использованы для облегчения среднего отита , что поможет детям в развитии речи».

Профессор Стив Браун, директор отдела генетики млекопитающих в Институте Харвелла MRC на момент проведения исследования и ведущий старший автор, сказал: «Наше исследование приближает нас к пониманию и решению проблемы, которая влияет на жизнь стольких детей с синдромом Дауна».

«Идентификация Dyrk1A как драйвера OME открывает дверь для потенциально менее инвазивных терапевтических вмешательств, чем используемые в настоящее время тимпаностомические трубки. Подавление активности DYRK1A путем локализованной доставки ингибиторов в полость среднего уха у пациентов с синдромом Дауна должно быть изучено в дальнейших исследованиях».