Новый механизм мозга связывает нейротрансмиттеры с экспрессией циркадных генов
Совместные усилия Mount Sinai и Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга пролили свет на то, как моноаминные нейротрансмиттеры, такие как серотонин, дофамин, а теперь и гистамин, помогают регулировать физиологию и поведение мозга посредством химического связывания этих моноаминов с гистоновыми белками — основными белками, упаковывающими ДНК наших клеток.
Выяснив, как эти модификации гистонов влияют на мозг , команда выявила новый механизм контроля экспрессии циркадных генов и поведенческих ритмов.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature 8 января, в конечном итоге могут послужить руководством для разработки целевых методов лечения состояний, связанных с нарушениями циркадных ритмов, таких как бессонница, депрессия, биполярное расстройство и нейродегенеративные заболевания.
«Наши результаты подчеркивают, что внутренние часы мозга подвержены влиянию химических моноаминовых нейротрансмиттеров, что ранее не осознавалось. Так, моноамины могут напрямую модифицировать гистоны, которые, в свою очередь, регулируют паттерны экспрессии циркадных генов мозга, нейронную пластичность и активность сна или бодрствования», — говорит ведущий автор Ян Мейз, доктор философии, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, профессор нейронауки и фармакологических наук в Медицинской школе Икана в Маунт-Синай и директор Центра нейронной эпигеномной инженерии в Маунт-Синай.
«Этот новаторский механизм впервые показывает, как циркадные события, стимулирующие передачу нейротрансмиттерных сигналов (или наоборот) в мозге, могут оказывать динамическое воздействие на нейроны, напрямую изменяя структуру ДНК», — добавляет Яэль Дэвид, доктор философии, химический биолог, руководитель лаборатории Яэль Дэвид в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга и соавтор исследования.
«Мы стремимся к более глубокому пониманию этих механизмов, чтобы эта работа в конечном итоге могла способствовать разработке терапевтических стратегий для лечения расстройств, связанных с циркадными ритмами, и других заболеваний мозга».
Предыдущие исследования лаборатории Maze показали, что серотонин и дофамин, помимо своей роли нейротрансмиттеров — химических посредников, передающих сигналы между нервными клетками и контролирующих множество жизненно важных функций организма, — также могут присоединяться к гистоновым белкам , в частности к H3.
Эти белки напрямую модулируют программы экспрессии генов в мозге, которые способствуют сложным биологическим процессам и поведению (включая нейроразвитие, уязвимость к рецидивам наркотиков и восприимчивость к стрессу) и способствуют заболеванию при нарушении. Лаборатория также узнала, что фермент, ответственный за модификацию гистонов серотонином и дофамином, — это трансглутаминаза 2 (TG2).
В своем последнем исследовании ученые из отделения неврологии семьи Нэш, Института мозга Фридмана в Маунт-Синай и Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга использовали междисциплинарный подход для расшифровки биохимического механизма TG2.
Ученые обнаружили, что TG2 действует как регулятор внутриклеточных моноаминовых нейротрансмиттеров, обладая способностью не только добавлять моноамины к гистону H3, но также стирать и заменять один моноаминовый нейротрансмиттер на другой на H3, при этом различные моноамины контролируют паттерны экспрессии генов посредством независимых механизмов.
«Идея возникла из простого наблюдения за химическими промежуточными продуктами, образуемыми TG2 с его кофактором, что выявило новую динамику», — говорит первый автор исследования, доктор философии Цинфэй Чжэн, бывший научный сотрудник лаборатории Яэль Дэвид, а теперь преподаватель Университета Пердью.
«Эти результаты, одни из первых в своем роде, подразумевают, что многочисленные области мозга, которые могут содержать гетерогенные пулы моноаминов, могут быстро обмениваться моноаминами на гистонах в ответ на внешние стимулы, чтобы напрямую регулировать программы экспрессии генов», — объясняет доктор Мейз.
«Этот уникальный механизм предполагает, что дополнительные модификации гистоновых моноаминов могут динамически регулироваться, потенциально играя роль в контроле сложных событий в мозге», — добавляет доктор Дэвид.
Основываясь на этом новом механизме действия, группа предположила, что внутриклеточные колебания концентрации моноаминов могут приводить к их избирательному использованию TG2, что затем может вызывать новые модификации гистонов .
Действительно, исследователи идентифицировали гистаминилирование (имея в виду реакцию TG2 с метаболическим донором гистамином) как новую модификацию гистонов и показали, что оно, наряду с родственным процессом, известным как серотонинирование H3, играет важную роль в регуляции циркадных ритмов в мозге мышей, а также циркадного поведения.
«Гистаминилирование также предполагает существование нового, не зависящего от нейротрансмиссии механизма, определяющего, как наш мозг контролирует циклы сна и бодрствования, которые нарушаются при многих расстройствах», — говорит доктор Мейз.
Учитывая ключевую роль гистамина в других биологических процессах и болезненных состояниях, включая регуляцию иммунной системы и рак, исследователи теперь заинтересованы в дальнейшем изучении того, как контролируется TG2-зависимое моноаминилирование гистонов.
«Выяснив механизмы регуляции TG2, мы сможем получить ценную информацию о заболеваниях моноаминергической дисрегуляции, включая депрессию, шизофрению и болезнь Паркинсона. Наша работа действительно представляет собой фундаментальное исследование, которое, как мы надеемся, приведет к более продвинутым исследованиям на людях с важными терапевтическими последствиями», — заключает доктор Мейз.