Открытие молекулярных механизмов открывает новые цели для лечения болезни Хантингтона
Исследовательская группа под руководством Калифорнийского университета в Ирвайне обнаружила сложные молекулярные механизмы, лежащие в основе дефектов процессинга РНК, которые приводят к болезни Гентингтона и связывают болезнь Хантингтона с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как боковой амиотрофический склероз, лобно-височная лобарная деменция и болезнь Альцгеймера.
Полученные результаты могут проложить путь исследователям нейродегенеративных расстройств к сотрудничеству и обмену терапевтическими стратегиями при различных заболеваниях, что откроет дополнительные возможности для лечения.
Хотя известно, что болезнь HD вызвана аномальным расширением нуклеотидных повторов цитозина, аденина и гуанина в ДНК гена, ответственного за болезнь HD, то, как эта мутация влияет на клеточные функции, крайне сложно понять.
Исследование , опубликованное в журнале Nature Neuroscience , раскрывает взаимодействие двух ключевых регуляторов процессинга РНК. Было обнаружено, что связывание как РНК-связывающего белка TDP-43, так и химической метки модификации РНК m6A изменено в генах, которые дисрегулируются при HD. Кроме того, патология TDP-43, классически связанная с ALS и FTLD, обнаруживается в пораженном мозге пациентов с HD.
Модификации РНК и то, как они контролируют распространенность РНК, приводя к заболеваниям, являются новой и сложной областью биологических исследований.
«Наши результаты предлагают новое понимание роли модификаций TDP-43 и m6A в содействии дефектной обработке РНК при болезни Хантингтона. Это расширенное понимание подчеркивает их потенциал в качестве терапевтических целей, которые являются основными областями исследований других неврологических расстройств», - сказал соавтор Лесли Томпсон, доктор философии, профессор кафедры канцлера Калифорнийского университета в Ирвайне и профессор психиатрии и поведения человека, а также нейробиологии и поведения имени Дональда Брена.
«Лекарства, разработанные для взаимодействия с этими путями, могут дать новую надежду на замедление или даже обращение вспять нейродегенерации при HD, ALS и других заболеваниях, при которых существенно нарушена регуляция TDP-43. Это исследование очень важно, поскольку оно использует клинически значимые модельные системы для понимания и выяснения новых механизмов на основе РНК для аберрантной регуляции генов при HD», — продолжил Томпсон.
Под руководством помощника научного сотрудника проекта Калифорнийского университета в Ирвайне Тай Б. Нгуена команда использовала передовые методы геномной и молекулярной биологии, чтобы изучить, как модификации РНК m6A служат ориентирами, направляющими TDP-43 на регулирование критически важных РНК. Используя бесценные образцы тканей из мировых банков мозга, исследование проливает свет на процесс, необходимый для точного сплайсинга РНК — краеугольного камня правильной экспрессии генов.
Исследователи обнаружили, что как в моделях мышей HD, так и в человеческих пациентах неправильная локализация TDP-43 и изменения в модификациях РНК m6A нарушают способность TDP-43 правильно связываться с РНК. Это нарушение приводит к аномальной обработке РНК и ошибкам сплайсинга. Дальнейший анализ показал, что эти нарушения совпадают с широко распространенными нарушениями генов, особенно в полосатом теле, области мозга, на которую существенно влияет нейронная дисфункция, связанная с HD.
«Нацеливаясь на ключевые процессы, такие как сплайсинг и модификация РНК, мы не только расширяем наше понимание молекулярных нарушений, лежащих в основе HD, но и открываем дверь к потенциальным новым методам лечения нейродегенеративных заболеваний в более широком смысле. Это было действительно важное сотрудничество по использованию химических и геномных инструментов из моей лаборатории и объединению их с мощными и надежными модельными системами Лесли для определения этого нового механизма», — сказал соавтор Роберт Спитале, доктор философии, основатель и заместитель декана по исследованиям Калифорнийского университета в Ирвайне и профессор фармацевтических наук.
Ученые из Калифорнийского университета в Ирвайне сотрудничали с Клотильдой Лажье-Туренн, доцентом неврологии Гарвардского университета; Доном Кливлендом, председателем и профессором клеточной и молекулярной медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего; и их исследовательскими группами. Другими членами команды были ученые проекта, преподаватели, студенты и аспиранты из Калифорнийского университета в Ирвайне, Колумбийского университета, Массачусетского технологического института, Оклендского университета и Ionis Pharmaceuticals в Карлсбаде.