Области мозга, которые снимают последствия хронического стресса у мышей, различаются в зависимости от пола
Тонкая активация небольшого подмножества нейронов в одной области мозга может сделать самцов мышей устойчивыми к пагубным последствиям хронического стресса и даже обратить их вспять. То же самое касается самок мышей, но в совершенно другой области мозга.
Исследователи из Университета штата Пенсильвания сообщили об этих результатах в двух исследованиях, опубликованных в журнале Molecular Psychiatry , и заявили, что результаты могут помочь объяснить эффективность или отсутствие таковой некоторых антидепрессантов и послужить основой для разработки новых лекарственных средств и методов лечения.
Команда разработала протокол для непрерывной активации нейронов, которые производят сигнальную молекулу соматостатин, которая помогает регулировать несколько биологических процессов, в определенных областях мозга у мышей. Исследователи обнаружили, что выполнение этого в области мозга, называемой прелимбической корой, сделало самцов мышей устойчивыми к стрессу, но не смогло сделать этого у самок мышей.
Проведение этого в вентральном гиппокампе, совершенно отдельной области мозга, сделало самок мышей устойчивыми, но не самцов. В отдельном исследовании группа затем сравнила набор генов , которые активны в префронтальной коре устойчивых и неустойчивых мышей до и после стресса, чтобы понять молекулярные механизмы, лежащие в основе этих изменений.
«Стресс является одним из основных факторов уязвимости к таким психическим расстройствам, как тяжелое депрессивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство », — сказал Бернхард Люшер, профессор биологии, биохимии и молекулярной биологии , а также психиатрии в Университете штата Пенсильвания и руководитель исследовательской группы.
«Как и у людей, у мышей, находящихся в состоянии стресса, развиваются признаки тревожности и ангедонии, отсутствия интереса к вещам, которые они обычно считают приятными, когда они подвергаются чрезмерному или иным образом неконтролируемому стрессу. Было показано, что нейроны, которые экспрессируют нейромедиатор соматостатин, регулируют реакцию мозга на стресс, поэтому мы хотели углубиться в то, почему и как это работает на молекулярном уровне, и демонстрируют ли мыши половые различия , которые могли бы объяснить половые различия в уязвимости, которые, как известно, наблюдаются у пациентов».
Нейроны, которые экспрессируют сигнальную молекулу соматостатин, известные как соматостатин-положительные нейроны, являются подмножеством ГАМКергических нейронов. Эти нейроны вырабатывают нейромедиатор гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и обычно считаются «тормозами» нервной системы. Они замедляют нервную систему и помогают предотвратить ненадлежащую активацию нейронов.
«В предыдущем исследовании мы показали, что если экспериментально удалить ГАМК-рецепторы из соматостатин-положительных нейронов — по сути, удалить тормоз из тормоза, сделать тормоз сильнее и тем самым сделать эти нейроны более активными — это оказывает на мышей поведенческие эффекты, подобные антидепрессантам», — сказал Люшер. «Здесь мы хотели посмотреть, сможем ли мы определить, какие области мозга опосредуют этот эффект».
Исследователи использовали технику под названием «хемогенетика», чтобы напрямую и выборочно активировать соматостатин-положительные нейроны в определенных областях мозга у в остальном нормальных мышей. Они сосредоточились на прелимбической коре и гиппокампе, которые, как известно, очень уязвимы к стрессу.
«Мы были удивлены, обнаружив, что эффекты наших хемогенетических манипуляций в двух областях мозга были строго специфичны для пола», — сказал Люшер. «Существуют многочисленные доказательства того, что у людей существуют выраженные половые различия в уязвимости к депрессии, хотя мы лечим пациентов мужского и женского пола одинаково, и лечение одинаково эффективно, поскольку антидепрессанты, по-видимому, действуют широко на весь мозг».
Во втором исследовании ученые повторно использовали модель мышей из своего предыдущего исследования, в котором рецепторы ГАМК были удалены из нейронов соматостатина, чтобы охарактеризовать полный набор генов, известный как транскриптом, экспрессируемый в медиальной префронтальной коре , более крупной области мозга, которая включает прелимбическую кору, у самцов мышей, устойчивых к стрессу, и у неустойчивых мышей.
Они исследовали гены обоих типов мышей в стрессовых и нестрессовых состояниях и обнаружили, что изменения экспрессии генов в префронтальной коре нестрессовых стрессоустойчивых самцов мышей во многом напоминали изменения у стрессовых неустойчивых самцов мышей. Обратное также было верно: изменения экспрессии генов у стрессовых стрессоустойчивых мышей напоминали нестрессовых неустойчивых мышей.
Стрессоустойчивые мыши также показали признаки усиленной трансляции генов в белки. В отличие от самцов, префронтальная кора самок мышей не показала никаких изменений экспрессии генов, которые могли бы объяснить устойчивость.
«Тот факт, что экспрессия генов у нестрессовых стрессоустойчивых мышей напоминает таковую при воздействии стресса, интригует», — сказал Люшер. «Это предполагает, что некоторый стресс может вызывать длительные и защитные изменения в мозге, что-то вроде терапии воздействием. Будет интересно посмотреть, происходят ли подобные изменения экспрессии генов, объясняющие стрессоустойчивость , в гиппокампе самок мышей ».