Всякий раз, когда раковина переполняется, затопление обычно вызвано засором, образовавшимся в сливах. Аналогично, по мере того как мы стареем, наши тела затапливаются стареющими или стареющими клетками, которые перестали делиться, но вместо того, чтобы умирать, остаются активными и накапливаются в тканях тела. Недавние исследования показали, что избавление от этих клеток может отсрочить возрастные заболевания, уменьшить воспаление и продлить жизнь. Однако, несмотря на большой потенциал, в настоящее время не существует препарата, который мог бы воздействовать на эти клетки напрямую и эффективно.

Теперь исследователи из Института науки Вейцмана предлагают альтернативный подход. В новом исследовании, опубликованном в Nature Cell Biology , они показывают, что стареющие клетки накапливаются в организме, засоряя иммунную систему, тем самым предотвращая свое собственное удаление.

Ученые продемонстрировали на мышах, как устранить эту закупорку с помощью иммунотерапии, нового поколения методов лечения, которые произвели революцию в терапии рака . Эти результаты могут проложить путь к инновационному лечению возрастных заболеваний и других хронических расстройств.

Лаборатория профессора Валерия Крижановского в отделе молекулярной клеточной биологии Вейцмана уже давно изучает биологические процессы, характерные для старения, в частности, участие сенесцентных клеток в возрастных заболеваниях и хроническом воспалении. Математическая модель, разработанная в 2019 году профессором Вейцмана Ури Алоном в сотрудничестве с Крижановским, предсказала, что в то время как сенесцентные клетки удаляются из молодого организма в течение нескольких дней, в стареющем организме им удается отсрочить собственное удаление.

Новое исследование, проведенное под руководством доктора Юлии Маевской и доктора Амита Агравала, раскрывает механизм, который делает это возможным: как стареющие клетки уклоняются от иммунной системы так же, как это делают раковые клетки.

Исследователи обнаружили, что стареющие клетки из легких мыши экспрессируют большое количество белков, которые подавляют иммунную систему, в частности PD-L1. Этот белок, хорошо известный в онкологии, является ключевой целью для разработки новых противораковых препаратов, поскольку было показано, что раковые клетки используют PD-L1 для снижения способности иммунной системы распознавать и уничтожать их.

Однако вопрос заключался в том, как эта сверхэкспрессия иммуносупрессирующего белка происходит в первую очередь. Процесс клеточного старения можно сравнить с одновременным нажатием на педаль газа и тормоза: нажатие на газ означает, что клетка остается высокоактивной, в то время как, с другой стороны, нажатие на тормоза приводит клетку к концу ее обычного жизненного цикла и останавливает ее деление. (Именно по этой причине стареющие клетки иногда называют «зомби».)

Ключевым компонентом тормозов является белок p16, который подавляет репликацию ДНК в клетке. В своем исследовании ученые обнаружили, что существует корреляция между ростом p16 во время клеточного старения и ростом уровня PD-L1. Они также разработали молекулярный механизм, ответственный за этот рост: p16 подавляет естественный клеточный процесс, который помечает PD-L1 как подлежащий разрушению.

Ткань легких человека с хроническим поражением легких. Стареющие клетки выделены экспрессией белков p16 (красный) и PD-L1 (зеленый). Ядра клеток выделены синим цветом. Кредит: Weizmann Institute of Science
За пределами старшего момента
Однако стареющие клетки важны не только при старении. В предыдущих исследованиях команда Крижановского показала, что накопление этих клеток способствует хроническим заболеваниям легких и другим расстройствам. Текущее исследование показывает, как уровни белка PD-L1 увеличиваются не только при старении, но и в мышиной модели хронической обструктивной болезни легких, которая чаще всего встречается у курильщиков. Более того, исследователи обнаружили, что у людей с этим заболеванием есть стареющие клетки, которые экспрессируют повышенные уровни p16 и PD-L1.

Как только стало ясно, что стареющие клетки, как и раковые клетки , экспрессируют высокие уровни PD-L1, что помогает им уклоняться от иммунной системы, исследователи выдвинули гипотезу, что эти знания могут быть использованы для нацеливания на стареющие клетки с относительно высокой степенью точности. Они решили воспользоваться антителом, которое уже было одобрено для лечения различных видов рака, используя его для идентификации PD-L1 в клеточных мембранах и активации иммунной системы против него.

Исследователи протестировали это антитело на стареющих мышах, а также на мышах с кратковременным и хроническим воспалительным повреждением легких. Как они и ожидали, антитело активировало Т-клетки — воинов иммунной системы — и другие иммунные клетки, что привело к сокращению числа стареющих клеток.

«Хотя исследованное нами лечение не остановило часы старения, оно позволило избавиться от стареющих клеток у мышей и даже сократить выброс небольших белков, которые способствуют воспалению в пожилом возрасте и при хронических заболеваниях», — говорит Крижановский.

«Поскольку PD-L1 экспрессируется в больших количествах не только в стареющих клетках, мы считаем, что ключом к разработке целенаправленного эффективного лечения станет разработка антител, которые могут одновременно идентифицировать два белка: PD-L1 и индикатор старения. Это открытие вселяет надежду, что иммунотерапию можно будет использовать в будущем для лечения не только рака, но и возрастных заболеваний и хронических воспалений».