Врачи-исследователи из City of Hope разработали способ добавления функций к Т-клеткам, чтобы помочь им преодолеть механизмы резистентности к терапии химерными антигенными рецепторами (CAR). Их новая система описана в статье, опубликованной в Nature Biomedical Engineering .

Терапия CAR T-клетками произвела революцию в лечении рака, предоставив мощный вариант для некоторых видов рака крови. Однако ни одно лечение не является идеальным, и у некоторых пациентов развивается резистентность к терапии CAR T-клетками.

«Исторически в этой области люди пытались преодолеть отдельные стратегии, которые опухоли используют для уклонения от иммунотерапии. Создание Т-клеток, устойчивых к нескольким стратегиям, было сложной задачей из-за ограниченной способности упаковки ДНК современных векторных систем», — сказал Скотт Э. Джеймс, доктор медицины, доктор философии, доцент кафедры гематологии и трансплантации гемопоэтических клеток в City of Hope и ведущий автор статьи. «Мы разработали новый метод, облегчающий кодирование многочисленных признаков в Т-клетках с целью преодоления нескольких механизмов ускользания от опухоли одновременно».

Текущая одобренная терапия CAR T-клеток берет иммунные клетки из кровотока пациента и перепрограммирует их для производства CAR, который распознает и связывается с одним конкретным белком или антигеном, обнаруженным на раковых клетках. Затем сконструированные T-клетки повторно вводятся в систему пациента, где они уничтожают целевые опухолевые клетки, с которыми они теперь связываются. Однако могут возникнуть проблемы, включая низкую экспрессию целевого антигена, из-за которой T-клеткам трудно его «увидеть».

«Опухоль фактически становится невидимой для Т-клеток», — пояснил доктор Джеймс. «Одним из решений было одновременное воздействие на несколько различных антигенов или молекул. Как правило, большинство подходов предполагало воздействие на два антигена, но мы смогли воздействовать на четыре, используя нашу новую стратегию в этом проекте».

Однако просто добавить несколько CAR в Т-клетку непросто.

Доктор Джеймс сравнивает проблему с исчерпанием емкости хранилища вашего компьютера. Используя zip- или флэш-накопитель — или, в данном случае, дополнительную систему доставки генов или вектор — вы удваиваете емкость хранилища.

«Существуют ограничения в том, сколько генетической информации мы можем получить в клетке, используя подход с одним вектором», — сказал он. «Используя два вектора и выборочно очищая клетки, получившие оба вектора, мы можем удвоить объем пространства, доступного для кодирования новых клеточных программ».

Играть

00:00
00:34
Немой

Настройки
ПИП
Перейти в полноэкранный режим
Играть
Источник: Nature Biomedical Engineering (2024). DOI: 10.1038/s41551-024-01287-3
Работая с сотрудниками Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга, Медицинского колледжа Вейла Корнелла, Университета Пенсильвании и Национальных институтов здравоохранения, доктор Джеймс и Марсель ван ден Бринк, доктор медицины, доктор философии, президент City of Hope Los Angeles и Национального медицинского центра, а также главный врач, разработали систему, которая использует подход с двойным вектором для удвоения емкости генетической информации, что позволяет одновременно воздействовать на несколько антигенов.

Он также позволяет использовать переключающие рецепторы, которые превращают отрицательные сигналы от раковой клетки в положительные сигналы, чтобы уменьшить истощение Т-клеток, еще один механизм ускользания опухоли. Подход был протестирован с четырьмя антигенами и тремя переключающими рецепторами, показав улучшенную противоопухолевую активность и Т-клетки, которые размножались больше и жили дольше. Названная исследователями «zip-sorting», система предоставляет мощную методологию для создания и сравнения новых клеточных терапий.

«Мы построили эту платформу, чтобы исследователи теперь могли доставлять в Т-клетку вдвое больше генетической информации», — сказал доктор Джеймс. «Чтобы продемонстрировать полезность этой системы, мы сконструировали Т-клетки с несколькими рецепторами, чтобы позволить им реагировать на несколько целевых молекул и противостоять подавлению иммунитета опухолевыми клетками».

Хотя работа до сих пор проводилась на мышиных моделях, есть надежда оптимизировать zip-сортировку для исследования метода в клетках человека. Например, группа исследователей работает над проектом по тестированию большого количества переключающих рецепторов, чтобы увидеть, какие комбинации работают лучше всего.

«Наши экспериментальные исследования демонстрируют, что Т-клетки можно сконструировать так, чтобы они одновременно преодолевали несколько механизмов резистентности опухолей, и это открывает большие перспективы для клинического применения», — сказал доктор ван ден Бринк, старший автор исследования.

Доктор Джеймс сказал, что помимо использования zip-сортировки для добавления CAR и переключающих рецепторов, эта технология может иметь и другие применения, например, потенциальное добавление факторов транскрипции, которые могут заставить Т-клетки лучше пролиферировать, или защитных переключателей, которые могут истощать Т-клетки, если они становятся слишком активными.

«Было удивительно, что нам удалось придать Т-клетке столько функций и при этом заставить ее сохранять активность в опухолевой микросреде, которая в обычных условиях была бы подавляющей», — сказал доктор Джеймс.

«Теперь мы можем создавать клетки, способные избегать множественных стратегий уклонения от иммунного ответа, а раньше это было серьезной проблемой — создавать устойчивость ко всем этим стратегиям одновременно, вместе, в одной клетке. Я с нетерпением жду возможности увидеть, что еще мы сможем добавить для дальнейшего повышения долгосрочной эффективности терапии CAR T-клетками».