Многонациональное исследование, проведенное исследовательской группой LHON, выявило устойчивое улучшение зрения и благоприятный профиль безопасности через пять лет после генной терапии ленадогеном нолпарвовеком у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера (LHON), вызванной мутацией гена MT-ND4.

LHON чаще всего вызывается мутацией гена MT-ND4 в митохондриальной ДНК, характеризуется острой и тяжелой двусторонней потерей зрения, в первую очередь затрагивающей ганглиозные клетки сетчатки . Ганглиозные клетки сетчатки — это нейроны, задача которых — передавать зрительную информацию от сетчатки к мозгу.

Ленадоген нолпарвовец — генная терапия на основе аденоассоциированного вируса (ААВ), разработанная для лечения LHON, была оценена в четырех предыдущих клинических исследованиях, продемонстрировавших ранние улучшения.

В исследовании «Генная терапия наследственной оптической нейропатии Лебера на одном глазу», опубликованном в журнале JAMA Ophthalmology , подробно излагаются результаты исследования RESTORE — долгосрочного наблюдения двух более ранних исследований фазы III, RESCUE и REVERSE, в которых оценивалась эффективность ленадогена нолпарвовека для лечения потери зрения при LHON.

Участники клинических испытаний RESCUE и REVERSE получили одну инъекцию в стекловидное тело в один глаз, а другой глаз получил фиктивную инъекцию. Эти более ранние испытания включали пациентов с LHON, связанным с мутацией MT-ND4, у которых потеря зрения наступила либо в течение шести месяцев (RESCUE), либо в течение шести-двенадцати месяцев (REVERSE) до лечения.

После двух лет первоначальных испытаний пациенты были включены в исследование RESTORE на три дополнительных года наблюдения. Из 76 пациентов, прошедших лечение в первоначальных испытаниях, 72 завершили исследования, а 62 были включены в RESTORE, а 55 завершили пятилетнее наблюдение.

Острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA) измерялась с помощью logMAR, а оценки качества жизни использовали опросник зрительного функционирования Национального института глаза-25. Оценки безопасности включали мониторинг глазных и системных побочных эффектов.

Через пять лет после лечения участники продемонстрировали устойчивые двусторонние улучшения BCVA. На исходном уровне средний BCVA для обработанных глаз составил 1,5 logMAR (20/600 Snellen), улучшившись до 1,4 logMAR (20/500) через два года и оставаясь стабильным в течение пятого года.

Среднее улучшение МКОЗ от надира (худшего зафиксированного зрения) составило −0,4 logMAR (+4 строки на графике Исследования раннего лечения диабетической ретинопатии) как в пролеченных, так и в ложных глазах.

Клинически значимое восстановление, определяемое как улучшение BCVA не менее чем на −0,3 logMAR (+3 строки), наблюдалось у 66,1% участников (41 из 62). Качество жизни улучшилось со значительными улучшениями в семи из 10 подшкал NEI VFQ-25, включая психическое здоровье и ролевые трудности, а также с увеличением совокупного балла на семь пунктов.

Интересно, что не было обнаружено существенных различий между обработанными и ложными глазами. В то время как в любом другом сценарии отсутствие ощутимой разницы между примененным и ложным лечением может выглядеть как нулевой эффект, результат может фактически подтвердить двусторонний терапевтический эффект, ранее выдвинутый как результат переноса векторной ДНК в контралатеральный глаз.

Около 38,7% испытали легкие глазные побочные эффекты, включая катаракту, внутриглазное воспаление и повышенное внутриглазное давление. Внутриглазное воспаление наблюдалось у 16,7% пролеченных глаз между вторым и пятым годами, что ниже 79,0% в течение первых двух лет.

Генная терапия ленадогеном нолпарвовеком обеспечила устойчивое двустороннее улучшение зрения и продемонстрировала долгосрочную безопасность у пациентов с LHON, связанным с MT-ND4.

Результаты предполагают длительный терапевтический эффект, что делает этот подход многообещающим вмешательством для состояния с небольшим количеством вариантов лечения. Будущие исследования должны более подробно изучить контралатеральный эффект и влияние терапии на более молодые популяции.