Доклиническое исследование показало, что микроглия переваривает крупные бляшки Альцгеймера, выплевывая в них ферменты
Иммунные клетки в мозге, называемые микроглией, могут частично разрушать крупные амилоидные бляшки, характерные для болезни Альцгеймера, прикрепляясь к ним, образуя своего рода внешний желудок и высвобождая пищеварительные ферменты в это пространство, согласно доклиническому исследованию исследователей Weill Cornell Medicine. Результаты могут в конечном итоге привести к созданию методов лечения, которые повышают способность микроглии разрушать амилоидные бляшки.
Исследование, опубликованное в Cell Reports , показывает, что процесс расщепления, называемый пищеварительной экзофагией, также может помочь объяснить, казалось бы, противоречивые сообщения о том, что микроглиальные клетки могут распространять бляшки при болезни Альцгеймера.
Микроглия — это мусорщики, которые перемещаются по мозгу, поглощая небольшие частицы клеточного мусора, такие как микробы, мертвые клетки и мусор. Они делают это, обволакивая вещество и инкапсулируя его в везикулу. Затем везикула переправляет груз в связанную с мембраной органеллу внутри клетки, называемую лизосомой, которая заполнена пищеварительными ферментами .
Исследователи подозревали, что микроглия также может разрушать амилоидные бляшки , но было неясно, как клетки могут поглощать эти массивные агрегаты, которые намного больше их самих.
«Мы обнаружили, что клетки по сути прикрепляют лизосому к большой бляшке и выбрасывают в это пространство ферменты, способные переваривать амилоид», — сказал Фредерик Максфилд, магистр наук 1973 года, доктор философии 1977 года, почетный профессор нейронауки имени Владимира Горовица и Ванды Тосканини Горовиц в медицинском центре Weill Cornell.
Размышления о том, как микроглия может съесть что-то очень большое в мозге, напомнили Максфилду о макрофагах, которые являются иммунными клетками , выполняющими похожую работу по очистке во всем остальном теле. В предыдущей работе его лаборатория обнаружила, что когда макрофаги сталкиваются с чем-то слишком большим, чтобы обернуться вокруг него, например, с комком липопротеинов в атеросклеротической бляшке , они образуют своего рода внешний желудок, который переваривает комок по кусочкам с помощью лизосомальных ферментов.
Чтобы выяснить, делает ли микроглия то же самое, группа под руководством Сантьяго Соле-Доменек, доцента кафедры биохимии, и Руди Жаке, докторанта Высшей школы медицинских наук имени Вейля Корнелла, работавшего в лаборатории Максфилда на момент проведения исследования, сначала обратилась к культивируемым клеткам микроглии мышей.
В серии экспериментов они показали, что когда одна из этих клеток соприкасалась с большой амилоидной бляшкой в лабораторной чашке, она образовывала частично запечатанное пространство вокруг агрегата, как это делают макрофаги. «Микроглиальные лизосомы выделяли свое содержимое и подкисляли область, чтобы активировать ферменты, которые переваривают амилоидные отложения», — сказал Максфилд.
Затем команда проанализировала мышиную модель болезни Альцгеймера. Соавтор Мари-Ив Трембле, профессор Университета Виктории, использовала электронную микроскопию для визуализации образцов мозга и увидела карманы, образованные микроглиальными клетками на бляшках, которые характерны для пищеварительной экзофагии. Она также наблюдала лизосомальный фермент в пространстве.
Микроглия разрушает бляшки, но также известно, что она способствует образованию бляшек. Этот парадокс был интригующим, и исследователи задались вопросом, может ли пищеварительная экзофагия играть роль в распространении бляшек Альцгеймера на другие части мозга.
В предыдущем исследовании команда нагружала культивируемые микроглиальные клетки более мелкими кусочками бляшек, называемыми амилоидными фибриллами . Когда исследователи это делали, клеткам требовалось много времени, чтобы расщепить их во внутренних лизосомах, и в конечном итоге они выплевывали трудноперевариваемые кусочки.
В текущем исследовании команда также нагрузила микроглию амилоидными фибриллами, но они поместили клетки рядом с большими бляшками. «Мы увидели, что микроглия попытается съесть бляшки снаружи, но поскольку они уже были нагружены амилоидными фибриллами, они будут выделять эти более мелкие части в сторону бляшки», — сказал Соле-Доменек.
Клетки микроглии могут быстро перемещаться по всему мозгу, поэтому они могут легко перемещаться в другое место после переваривания бляшки. «Так что, если клетки микроглии начинают заниматься пищеварительной экзофагией на другом крупном объекте, они могут выпустить эти семена амилоидных фибриллярных волокон в новую область», — сказал Максфилд.
Теперь, когда команда наблюдала пищеварительную экзофагию у мышей, они оценят, используют ли человеческие клетки этот процесс. Человеческие индуцированные плюрипотентные стволовые клетки могут созревать во многие типы клеток, включая микроглию , что даст исследователям возможность проводить широкий спектр экспериментов.