Митохондриальная ДНК играет недооцененную роль в развитии лейкемии
Митохондрии жизненно важны для производства энергии в клетках и поэтому играют ключевую роль в подпитке роста рака. Однако, каким образом митохондриальная ДНК (мтДНК) способствует развитию рака, было неясно.
Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды изучали различные уровни мутировавшей мтДНК, чтобы увидеть их влияние на клетки лейкемии . Они обнаружили, что хотя рост рака был заблокирован в клетках, в которых все митохондрии содержали мутировавшую мтДНК, он был заметно увеличен в клетках с умеренным количеством мутировавшей мтДНК. Усиливая фермент, жизненно важный для производства энергии, исследователи также смогли возобновить рост рака в клетках лейкемии с полностью мутировавшей мтДНК.
В совокупности эти результаты подчеркивают неисследованную связь между митохондриальной ДНК и метаболической функцией раковых клеток. Результаты были опубликованы 1 января в Science Advances .
mtDNA находится исключительно в митохондриях и содержит всего 37 генов, которые в значительной степени отвечают за выработку энергии . Мутации происходят в этой ДНК так же, как и в ДНК, обнаруженной в ядре, но изучение влияния этих мутаций на рак является гораздо более сложной задачей. Недавние достижения позволили Мондире Кунду, доктору медицины, доктору философии, кафедре клеточной и молекулярной биологии Св. Иуды, начать заполнять этот пробел в знаниях.
«Роль мутаций митохондриальной ДНК в развитии рака спорна», — сказал Кунду. «В некоторых работах предполагается, что они способствуют образованию опухолей, а в других — что они не оказывают никакого влияния. По сути, это было неизвестно».
Лейкемия процветает в «сладкой зоне» мутации мтДНК
Введение индивидуальных мутаций в мтДНК является сложной задачей из-за большого количества митохондрий в каждой клетке. Вместо этого исследователи использовали модель мыши с лейкемией с дефектной системой генетической проверки, называемой Polg, которая постепенно накапливает мутации мтДНК.
Нарушив функцию корректуры Polg в одной (гетерозиготной) или обеих (гомозиготной) родительских линиях, исследователи смогли оценить нагрузку, которую мутации мтДНК оказывают на рост опухоли, на основе количества митохондрий с мутировавшей мтДНК.
Исследователи обнаружили, что гетерозиготные мыши (с умеренным количеством мутировавших митохондрий), по-видимому, усиливают рост лейкемии. Гомозиготные мыши с большим количеством мутаций имели противоположный эффект, блокируя рост опухоли.
«До сих пор исследователи придерживались подхода «все или ничего», полагая, что множество мутаций ухудшают функцию опухоли, — пояснил Кунду, — но в отношении лейкемии наши результаты показывают, что промежуточный уровень митохондриальных мутаций может способствовать лейкозогенезу».
Этот эффект может быть связан со способностью лейкозных клеток перепрограммировать свой метаболизм для процветания в суровой микросреде опухоли (их пластичностью). «Количество метаболического стресса [от мутации мтДНК] увеличивает пластичность клеток», — пояснила она.
«Таким образом, воздействие небольшого метаболического стресса на гетерозиготных мышей может повысить восприимчивость к трансформации различными онкогенами, тогда как у гомозиготных мышей они в основном отключаются. Воздействие на метаболизм было настолько сильным, что его невозможно было преодолеть».
Бремя мутаций мтДНК приводит к метаболической перестройке, вызванной NMyc. Кредит: Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ads8489
Метаболическая пластичность связывает мтДНК и рост опухоли
Чтобы изучить механизмы, лежащие в основе этого, исследователи обратились к ферменту, называемому пируватдегидрогеназой. Этот фермент связывает две стадии клеточного дыхания: гликолиз и цикл лимонной кислоты. При этом пируватдегидрогеназа помогает регулировать метаболическую пластичность клеток.
Исследователи обнаружили, что, блокируя «выключатель» киназы пируватдегидрогеназы, они могут восстановить пластичность лейкозных клеток у гомозиготных (с высоким уровнем мутации) мышей. Эти результаты свидетельствуют о том, что цикл лимонной кислоты отключается в гомозиготных моделях, поэтому его активация восстанавливает рост этих клеток.
В совокупности полученные данные дают четкие доказательства того, что низкие и средние уровни мутаций мтДНК могут способствовать лейкозогенезу, а полное нарушение функции митохондрий может иметь противоположный эффект, по сути останавливая рост опухоли .