Исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) и Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании разработали первую в своем роде модель генной терапии, которая предлагает потенциальный прорыв в лечении сцепленной с Х-хромосомой сидеробластной анемии (XLSA) — редкой врожденной анемии, вызванной мутациями в гене ALAS2, который отвечает за синтез гема — ключевого соединения гемоглобина.

Это исследование знаменует собой первый случай, когда исследователи изучили генную терапию для лечения этого заболевания, что, как подчеркивают авторы, может иметь влияние на широкий спектр заболеваний. Исследование было опубликовано и представлено на обложке журнала Blood .

XLSA традиционно поражает мужчин в возрасте до 40 лет, однако исследователи отметили, что начинают появляться новые случаи редкого заболевания у девочек и женщин среднего возраста. У пациентов с XLSA наблюдается нарушение синтеза гема, что приводит к спектру проблем, таких как тяжелая анемия и перегрузка железом, что может вызывать такие симптомы, как сильная усталость, одышка и задержка роста.

Большинство пациентов с XLSA зависят от добавок пиридоксина, которые обеспечивают витамин B6, и переливания крови для лечения заболевания. Единственным потенциальным лекарством от XLSA в настоящее время является аллогенная трансплантация стволовых клеток, которая является вариантом только для ограниченного числа пациентов из-за необходимости совместимого донора, высокой стоимости и интенсивной химиотерапии, которая может иметь значительные побочные эффекты.

В этом исследовании ученые впервые использовали недавно созданную доклиническую модель, чтобы оценить, может ли генная терапия стать потенциально революционным методом лечения для этих пациентов.

Карло Каструччо Кастракани, доктор фармакологии, доктор философии, ведущий автор исследования и руководитель клинических исследований группы, использовал технологию платформы целевых липидных наночастиц (ЛНП), созданную Хамиде Пархизом, доктором фармакологии, доктором философии, соавтором исследования и доцентом кафедры фармакологии в Медицинском центре Пенсильвании, чтобы вызвать делецию гена Alas2 в гемопоэтических стволовых клетках .

После удаления гена ALAS2 исследователи впоследствии наблюдали классические симптомы XLSA, такие как анемия и увеличение селезенки. Модель также позволила исследователям отметить особенности этого заболевания, которые являются значимыми для людей, такие как кольцевые сидеробласты, тип незрелых эритроцитов.

«Отсутствие ALAS2 в доклинической модели было связано с увеличением числа преждевременных эритроцитов, при этом значительная часть подвергалась гибели клеток », — сказал Каструччо Кастракани.

«Мы также наблюдали дефекты метаболизма, структуры и работы митохондрий, которые препятствовали формированию здоровых эритроцитов и приводили к тяжелой анемии».

Каструччо Кастракани и его команда разработали лентивирусный вектор, который активировал человеческий ген ALAS2 в эритроидных клетках — клетках, которые служат предшественниками нормальных красных кровяных телец.

Они обнаружили, что этот подход генной терапии значительно повысил уровень гемоглобина и эритроцитов, помогая нормализовать уровень гормонов, которые контролируют выработку эритроцитов. Участники доклинических испытаний, получавшие оптимальные дозы вектора, показали значительные улучшения в уровне гемоглобина, здоровье селезенки и балансе железа.

«Эта новая модель и вектор могут стать ключом к преобразованию жизни пациентов с XLSA», — сказал Стефано Ривелла, доктор философии, старший автор кафедры исследований детской гематологии Фонда Кваме Охене-Фремпонга и преподаватель отделения гематологии в CHOP.

«В будущих исследованиях мы намерены адаптировать эту модель для изучения фармакологического лечения и редактирования генов in vivo для более широкого спектра заболеваний».