Спинальная мышечная атрофия (СМА) — тяжелое неврологическое заболевание, от которого в настоящее время нет лекарства, хотя современные методы лечения могут облегчить симптомы. В поисках лучших вариантов лечения ученые из DZNE и Дрезденского технического университета теперь обращают внимание на ранее незамеченные аномалии эмбрионального развития. Они основывают свои аргументы на исследованиях так называемых органоидов: выращенных в лабораторных условиях культур тканей, которые могут реконструировать процессы болезни.

Их результаты опубликованы в журнале Cell Reports Medicine .

При СМА нейроны спинного мозга дегенерируют, что приводит к параличу и мышечной атрофии. Заболевание обычно проявляется в детстве и поражает примерно 1500 человек в Германии. Дефекты в определенном гене считаются причиной СМА. Эти мутации приводят к дефициту так называемого белка SMN (белка выживания двигательных нейронов), который имеет решающее значение для нейронов, участвующих в контроле движений.

В течение ряда лет были доступны методы лечения дефицита белка с помощью генной терапии. Вмешательство может начаться в течение нескольких дней после рождения. Однако, хотя этот подход может облегчить симптомы заболевания, опыт на сегодняшний день показывает, что он не обеспечивает излечения.

Пока неизвестная прелюдия
Теперь ученые из Дрездена (Германия) предлагают расширить перспективы поиска лучших методов лечения.

«Современное восприятие СМА фокусируется на заболевании после рождения, когда основная структура нервной системы в основном сформирована. Эта точка зрения игнорирует тот факт, что явления, имеющие отношение к заболеванию, могут возникнуть гораздо раньше, когда нервная система еще развивается», — говорит доктор Наталия Родригес-Муэла, руководитель исследовательской группы в дрезденском филиале DZNE и в Дрезденском центре регенеративной терапии (CRTD) Дрезденского технического университета.

«На самом деле, наши исследования показывают, что СМА связана с аномалиями эмбрионального развития, которые до сих пор не были известны. Поэтому мы считаем, что существует до сих пор нераспознанная прелюдия к этому заболеванию, и что необходимы вмешательства, выходящие за рамки существующих методов лечения».

Крошечные кусочки ткани
Для своих исследований Родригес-Муэла и коллеги создали «органоиды», которые повторяют ключевые особенности как спинного мозга, так и мышечной ткани. Эти сложные, хотя и крошечные образцы искусственно созданной ткани, каждый из которых размером с рисовое зерно, были выращены из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Они, в свою очередь, были получены путем перепрограммирования клеток кожи людей, страдающих СМА.

«Это первый случай, когда органоиды такой сложности были созданы для изучения SMA», — говорит Родригес-Муэла. «Хотя это модельные системы, имеющие определенные ограничения, они довольно близки к реальной ситуации, поскольку включают в себя разнообразие типов клеток и структур тканей, которые встречаются в организме человека».

По мере созревания органоидов ученые смогли изучить различные стадии развития. «Самая ранняя фаза, которую мы можем воспроизвести с помощью нашей модели органоида, соответствует фазе человеческого эмбриона в возрасте нескольких недель. Однако мы воспроизводим только спинной мозг и мышечную ткань. Начиная с ранней фазы развития, мы можем перейти к ситуации после рождения, в частности, как это наблюдается у пациентов с СМА», — объясняет Родригес-Муэла.

Клеточные аберрации
Когда ученые сравнили органоиды с патологией SMA со здоровыми образцами, они обнаружили существенные различия: в частности, стволовые клетки в органоидах SMA имели тенденцию преждевременно развиваться в нейроны спинного мозга. Кроме того, наблюдалось искажение в популяции клеток, т. е. меньше нейронов, чем обычно, которые также были очень уязвимы, и больше мышечных клеток, полученных из стволовых клеток. Родригес-Муэла и его коллеги наблюдали схожие эффекты у эмбрионов мышей с патологией, подобной SMA, что подтверждает выводы по органоидам.

Эти культуры тканей дали еще один важный результат.

«Когда мы исправили генетический дефект, связанный со СМА, мы все равно наблюдали аномалии развития, хотя и в меньшей степени», — говорит Родригес-Муэла. «Это говорит о том, что восстановление гена, как это делают современные методы лечения, скорее всего, недостаточно для полного исправления патологии СМА. Это соответствует клиническому опыту на сегодняшний день. Таким образом, я считаю, что нам нужно устранить аномалии развития, если мы хотим улучшить лечение СМА».

В центре внимания регулирование
Родригес-Муэла подозревает, что причиной наблюдаемых дефектов развития может быть нарушение регуляции генов.

«Возможно, это не только вопрос о том, является ли ген, продуцирующий белок SMN, дефектным или нет. Возможно, также имеет значение, [влияет ли] дефицит этого белка на другие гены, критически важные для раннего развития эмбриона. Может быть, имеет место регуляторный эффект. Дело в том, что мы пока не знаем, но это вероятная возможность», — говорит она.

«Я считаю, что эту идею следует изучить подробнее. В долгосрочной перспективе это может привести к улучшению терапии, которая сочетает существующие подходы с препаратами, нацеленными на регуляцию генов. То есть, они должны будут воздействовать на то, что называется «эпигенетика». Чтобы минимизировать аномалии развития, такое лечение, скорее всего, нужно будет применять на ранних сроках беременности. Если пренатальное тестирование покажет СМА, это может стать терапевтическим вариантом».