В здоровом организме человека рост и развитие тканей координируются множеством различных механизмов. В нашем организме эти механизмы регулируют здоровый рост клеток, ограничивают их размер и количество и контролируют время гибели клеток посредством апоптоза. Однако, когда эти регуляторные пути изменяются или разрушаются, рост и пролиферация клеток могут увеличиться сверх безопасного уровня, и это может привести к раку.

Одним из важнейших механизмов регуляции роста клеток является сигнальный путь Hippo. Этот путь регулирует экспрессию нескольких генов, которые контролируют пролиферацию и апоптоз клеток через коактиваторы транскрипции YAP/TAZ. Нарушение регуляции этого пути обычно наблюдается при нескольких различных видах рака, включая плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC).

Одним из перспективных противоопухолевых препаратов является индисулам, ингибитор клеточного цикла, который подавляет экспрессию генов пролиферации клеток и запускает аберрантный сплайсинг мРНК путем деградации РНК-связывающего белка (RBM39), вызывая гибель клеток. Он показал себя многообещающим как в клеточных культурах, так и в исследованиях на животных. Однако клинические испытания показали меньше однозначных результатов. Ученые из университетской больницы Хиросимы изучают причины этой устойчивости к индисуламу.

«Клинические испытания индисулама не продемонстрировали хорошего ответа у пациентов с солидным раком, но механизм резистентности не был решен. Я задался вопросом, может ли взаимодействие YAP/RBM39 быть вовлечено в механизм резистентности индисулама», — сказал Тошинори Андо, старший преподаватель Центра клинического обследования полости рта при университетской больнице Хиросимы.

Фактически, они обнаружили, что «YAP взаимодействует с RBM39 и обеспечивает устойчивость к индисуламу, что является критическим препятствием, которое необходимо устранить для будущего клинического использования индисулама», — сказал Андо. Их исследование было опубликовано 15 июля в Oncogenesis .

Сигнальный путь — это ряд химических реакций, которые активируются сигналом, часто из окружающей среды. После начала каждая реакция в пути активируется последовательно, заканчиваясь активацией или инактивацией определенной клеточной функции. Это позволяет организму реагировать на присутствие или отсутствие определенных химических веществ, таких как гормоны, активируя или деактивируя транскрипцию определенных генов в зависимости от того, что нужно клетке в данный момент. Сигнальный путь Hippo — это критический путь, который может деактивировать транскрипцию генов, контролирующих пролиферацию клеток, инактивируя YAP/TAZ.

Противоопухолевый препарат индисулам действует путем деградации RBM39, белка, который связывается с факторами транскрипции , что усиливает транскрипцию, а также регулирует сплайсинг мРНК, который является неотъемлемой частью процесса транскрипции генов. Деградируя RBM39, индисулам нарушает нормальную функцию RBM39, вызывая изменения в сплайсинге, приводящие к гибели клеток, тем самым снижая пролиферацию клеток, которая может привести к образованию опухолей.

Исследователи из Университета Хиросимы сосредоточились на реакциях внутри ядра между транскрипционными коактиваторами YAP/TAZ и RBM39, чтобы понять, что именно происходит между ними. Они также исследовали, что происходит при добавлении индисулама, чтобы определить, что вызывает устойчивость к противоопухолевому препарату.

Используя анализ протеома, группа определила взаимодействие RBM39 с YAP/TAZ. Они также нашли доказательства того, что он действительно способствует транскрипционной активности YAP/TAZ. При добавлении индисулама он инактивировал фокальную адгезионную киназу (FAK), фермент, который очень важен для выживания клеток и который вызывал деградацию RBM39, тем самым останавливая транскрипцию генов пролиферации клеток.

Интересно, что они обнаружили, что корнем резистентности к индисуламу была активация YAP/TAZ. При активации он задерживал способность индисулама вызывать деградацию RBM39 и реактивировал FAK, тем самым снижая эффективность препарата. Активация YAP/TAZ вызывала резистентность как in vivo, в клеточных культурах, так и in vitro, у мышей.

«В этом исследовании мы идентифицировали RBM39 как новый интерактор YAP/TAZ в ядре. В частности, мы продемонстрировали, что YAP/TAZ взаимодействует с RBM39, обеспечивая устойчивость к индисуламу. Наши результаты расшифровывают механизм устойчивости индисулама, что может помочь в разработке нового терапевтического подхода для пациентов с солидными опухолями, включая плоскоклеточный рак головы и шеи», — сказал Андо.

По словам Андо, в дальнейшем их исследования будут сосредоточены на «дальнейшем механизме взаимодействия между RBM39 и YAP, что позволит разработать новый препарат, нацеленный на это взаимодействие, для пациентов с солидными опухолями, включая плоскоклеточный рак головы и шеи».

В исследовании также приняли участие Нанако Катаока, Томоаки Шинтани и Микихито Каджия из Центра клинического обследования полости рта, Университетская больница Хиросимы; Кенто Окамото, Юмэ Уэда и Соити Янамото из отделения онкологии полости рта, Высшая школа биомедицинских и медицинских наук, Университет Хиросимы; и Муцуми Мияучи из отделения патобиологии полости рта и челюстно-лицевой области, Высшая школа биомедицинских и медицинских наук, Университет Хиросимы.