Нос — это главный вход в наши тела — для воздуха, которым мы дышим, для ароматов, которые мы обоняем, и для микробов, которые вызывают у нас тошноту. На своем пути воздух проходит через носовые раковины, или носовые раковины — длинные, узкие, закрученные выступы кости, которые выглядят как раковина и выступают в дыхательный проход.

Раковины покрыты уникальным типом ткани, которая выделяет слизь и содержит множество ответвлений нервных клеток, которые отвечают за наше обоняние. Структура и функция раковин позволяют воздуху нагреваться и впитывать влагу перед тем, как достичь легких.

Носовые раковины не только служат ведущим местом для проникновения патогенов в дыхательные пути, но у них также есть одно слабое место: поскольку они расположены так близко к мозгу, они не доступны для антител, которые наша иммунная система посылает через кровоток во время инфекции верхних дыхательных путей. Как же тогда мы относительно защищены от вторжения микробов и не болеем постоянно?

В новом исследовании , опубликованном сегодня в Nature , исследователи из Института науки Вейцмана обнаружили, что клетки, секретирующие антитела, мигрируют в носовые раковины всякий раз, когда мы болеем или получаем прививку, и оттуда они секретируют антитела локально в носовую полость. Это открытие может проложить путь к более эффективным назальным вакцинам и новым методам лечения расстройств нервной системы, аллергий и аутоиммунных заболеваний .

Во время пандемии коронавируса, когда вирус распространялся по всему миру, миллионы людей пристально следили за разработкой вакцины от COVID, которую можно было бы вводить в виде назального спрея вместо инъекции. Идея не была нелепой; в конце концов, вакцина от гриппа и несколько других уже доступны в виде назальных спреев, которые содержат живые, но ослабленные вирусы, создающие локальную защиту в носовых раковинах.

Однако эти назальные вакцины неэффективны в однократном приеме и должны сопровождаться ревакцинацией. Однако ученые пока не до конца понимают, как работают эти назальные вакцины и почему требуется ревакцинация.

Чтобы пролить свет на этот вопрос, профессор Зив Шульман из отдела системной иммунологии Вейцмана и Цзинцзин Лю, аспирант его лаборатории, решили изучить, как органы иммунной системы, расположенные около носа и горла, реагируют на назальные вакцины. У людей к этим органам относятся миндалины и аденоиды, известные под общим названием лимфатическое кольцо Вальдейера, или тонзиллярное кольцо.

В этом новом исследовании группа ученых под руководством Лю использовала передовые методы визуализации для анализа иммунного ответа организма, визуализируя целые и неповрежденные органы иммунной системы мышей, аналогичные органам человека.

Исследователи обнаружили, что когда мышам делали назальную вакцинацию, целенаправленный иммунный ответ был установлен В-клетками, ключевыми производителями антител иммунной системы. Эти клетки начинают свой путь как предшественники В-клеток, некоторые из которых обладают потенциалом для идентификации патогенов.

Ученые увидели, как клетки, расположенные близко к слизистой ткани, которая покрывает носовую полость, идентифицировали молекулы вакцины и начали быстро делиться и дифференцироваться. Этот процесс дифференциации можно рассматривать как своего рода курс биологической специализации, который заканчивается, когда они становятся клетками, которые секретируют антитела, специфичные для патогена, или становятся клетками памяти . Клетки памяти сохраняются в течение длительного времени на случай будущего заражения.

В-клетки (золотые) внутри носовых раковин (зеленые) мыши, получившей назальную вакцинацию. Кредит: Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07729-x
В-клетки могут секретировать пять типов антител. Исследователи обнаружили, что в ответ на вакцину В-клетки, расположенные близко к носовой полости, меняют идентичность антител, которые они вырабатывают, и начинают секретировать антитела, которые действуют как «привратники», специализирующиеся на прохождении из внутренней слизистой ткани в носовую полость.

Следующий этап заключается в перемещении В-клеток из их местоположения вблизи носовой полости в крошечные «тренировочные лагеря», известные как зародышевые центры, которые находятся в органах иммунной системы в этой части тела. Оказавшись там, они проходят «обучение», которое включает изменения в их генетическом составе и тщательный процесс отбора, чтобы гарантировать выживание только тех В-клеток, которые вырабатывают антитела, эффективно связывающиеся с патогеном, на который нацелена вакцина.

В этом плане обучения В-клеткам помогает определенный тип Т-клеток, которые даже играют роль в принятии решения о том, какие клетки выживут в конечном итоге, но исследователи обнаружили, что в органах иммунной системы в этой части тела недостаточно этих Т-клеток для создания эффективного иммунного ответа.

«Тот факт, что должна быть миграция Т-клеток в эту область, объясняет, почему одной дозы назальной вакцины недостаточно и требуется бустерная доза», — объясняет Шульман. «Только после второй дозы вырабатывается достаточное количество Т-клеток, чтобы превратить В-клетки в эффективных производителей антител и в клетки памяти».

Исследователи полагают, что дефицит Т-клеток призван предотвратить повышенную чувствительность к безвредным количествам инородных тел в воздухе. «Возможно, этот механизм дает сбой, когда у людей развиваются аллергии и различные аутоиммунные заболевания, поэтому его понимание может помочь разработать новые методы лечения этих состояний», — добавляет Шульман.

Поиск сокровищ иммунизации
Открытие того, что иммунный механизм активируется в ответ на вакцины, стало лишь отправной точкой для интенсивного поиска путей детализации клеток, секретирующих антитела, после завершения процесса дифференциации.

«Мы визуализировали иммунный ответ в носовых лимфатических узлах, но как он транслируется в защиту дыхательных путей?» — говорит Шульман. «Мы были удивлены, обнаружив В-клетки в носовых раковинах, костной ткани, которая, как было известно, не поддерживает опосредованный антителами иммунный ответ. Это перемещение в костную ткань похоже на то, что происходит в костном мозге, и возможно, что эта нишевая среда имеет и другие функции, помимо иммунного механизма, который мы идентифицировали».

Новые результаты показывают, что клетки, секретирующие антитела, перемещаются из носовых лимфатических узлов в железы, вырабатывающие слизь в носовых раковинах, непосредственно под их внешними слоями клеток, и что они секретируют свои антитела в эти железы. Эта иммунная защита компенсирует неспособность антител крови попасть в этот шлюз через кровоток, и она важна не только в контексте вирусов и других заболеваний: она также защищает мозг и многочисленные нервные окончания в этой части тела, которые отвечают за наше обоняние.

Помимо содействия разработке вакцин, Шульман отмечает, что это исследование выявило «точку входа в высокоукрепленную цель — клетки, секретирующие антитела, которые имеют доступ к центральной нервной системе». В будущем может оказаться возможным использовать доступ клеток, секретирующих антитела, к обонятельным нервам для разработки вакцин против неврологических заболеваний.

В исследовании также приняли участие доктор Лиат Столер-Барак, доктор Хадас Хезрони-Брави и доктор Ади Бирам из отдела системной иммунологии Института Вейцмана; Саша Лебон, доктор Наталия Давидзон и доктор Моше Битон из отдела иммунологии и регенеративной биологии Института Вейцмана; доктор Мерав Кедми, Мюриэль Чемла и доктор Дэвид Пильцер из отдела основных объектов наук о жизни Института Вейцмана и Национального центра персонализированной медицины Нэнси и Стивена Гранд-Израэль при Институте Вейцмана; а также доктор Марина Коэн и доктор Ори Бреннер из отдела ветеринарных ресурсов Института Вейцмана.