Исследование, опубликованное в Nature, раскрывает функциональную значимость взаимодействий опухоль-нейрон, которые регулируют рост опухолей мозга эпендимомы. Исследование, проведенное исследователями из Медицинского колледжа Бейлора и Детской исследовательской больницы Св. Иуды, подчеркивает, как нейронная сигнализация, модификации в ДНК-ассоциированных белках и программы развития переплетаются, чтобы управлять злокачественностью при раке мозга.

«Эпендимомы являются третьим по распространенности типом опухолей головного мозга у детей», — заявили соавторы, профессор д-р Бенджамин Денин и заведующие кафедрой нейрохирургии д-р Рассел Дж. и Мэриан К. Блаттнер, директор Центра онкологической неврологии и член Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана в Бэйлоре.

«Эти опухоли агрессивны, устойчивы к химиотерапии и не имеют специфических противоопухолевых методов лечения, что приводит к низкой выживаемости».

«За последние три десятилетия мы не оказали никакого влияния на выживаемость пациентов. Главным фактором стало плохое понимание заболевания. Мотивацией нашей совместной работы с лабораторией Денина является изучение биологии этих опухолей в качестве основы для разработки новых методов лечения», — сказал соавтор доктор Стивен Мак, ассоциированный член Детской исследовательской больницы Св. Иуды и член отделения нейробиологии, программы по нейробиологии и опухолям головного мозга и Центра передового опыта в области нейроонкологических наук.

Предыдущие исследования показали, что активность мозга вокруг опухоли может влиять на ее рост при других типах опухолей головного мозга.

«В текущем исследовании мы изучали, играет ли активность мозга роль в росте эпендимомы , особенно в очень агрессивном типе, управляемом белком ZFTA-RELA», — сказал первый автор Сяо-Чи Чен, аспирант в лаборатории Денина. «В сотрудничестве с лабораторией Мака мы разработали модель животного для изучения этой редкой детской опухоли мозга и подтвердили эти результаты на образцах человеческих опухолей».

Исследователи обнаружили доказательства аномальной нейронной активности в среде эпендимомы и исследовали, влияет ли это на рост эпендимомы. Они обнаружили, что в то время как гиперактивность некоторых нейронных цепей способствовала росту опухоли, гиперактивность других нейронных цепей неожиданно снизила рост опухоли, что ранее не было описано. Их исследование выявило новую цепочку событий, которая регулирует рост опухоли, что может иметь терапевтическое применение.

«Во-первых, мы обнаружили, что нормальные нейроны, расположенные в области мозга, называемой ядром спинки шва (dRN), проецируются в сторону коры, где растет эпендимома. Эти нейроны секретируют серотонин, химическое вещество мозга, которое переносит сообщения между нервными клетками , что удивительно замедляет рост опухоли», — сказал Чэнь.

Интересно, что клетки эпендимомы несут переносчик серотонина — молекулу, которая импортирует серотонин внутрь клетки.

«Мы были удивлены, обнаружив, что серотонин проникает в клетки эпендимомы и связывается с гистоном H3, белком, который тесно связан с ДНК», — сказал Чен. «Серотонилирование гистона, добавление серотонина к гистону, регулировало рост опухоли. Его стимулирование усиливало рост опухоли, в то время как предотвращение замедляло рост эпендимомы в моделях животных».

«Обнаружение серотонинирования гистонов в эпендимоме вызвало у нас интерес, поскольку предыдущее исследование, проведенное в нашей лаборатории, показало, что добавление серотонина к гистонам влияет на то, какие гены включает клетка», — сказал Денин.

«Команда обнаружила, что серотонинирование гистонов в эпендимоме увеличивает экспрессию факторов транскрипции, генов, которые регулируют экспрессию других генов», — сказал Чен. «Мы сосредоточились на факторе транскрипции ETV5, сверхэкспрессия которого ускоряет рост опухоли. Но как он это делает?»

Последующие эксперименты показали, что экспрессия ETV5 вызывает изменения в трехмерной структуре хроматина, комбинации ДНК и белков, образующих хромосомы. Трехмерные изменения предотвращают активацию генов, кодирующих нейротрансмиттеры, молекулы, которые опосредуют нейронную активность.

Команда сосредоточилась на нейротрансмиттере, называемом нейропептидом Y (NPY), и обнаружила, что в растущих опухолях содержится мало NPY. Восстановление уровней NPY в опухолях замедлило прогрессирование опухоли и связанную с опухолью нейронную гиперактивность посредством ремоделирования окружающих синапсов или межнейронной коммуникации.

«Мы знали, что опухоли мозга высвобождают факторы, которые ремоделируют синапсы в сторону гиперактивности. Здесь мы обнаружили, что может произойти и обратное: опухоли эпендимомы могут высвобождать факторы, которые подавляют возбуждающее синаптическое ремоделирование, и что подавление этого механизма необходимо для прогрессирования опухоли», — сказал Денин.

«Я рад, что эта работа переосмыслила наше понимание того, как растут клетки опухоли мозга и как они используют факторы окружающей среды для возникновения опухолей», — сказал Мак. «Я также рад, что эта работа открыла много новых направлений для исследований, которые в будущем могут привести к новым методам лечения, которые крайне необходимы для этой разрушительной болезни».