Исследовательская группа под руководством Берлина обнаружила критические регуляторы тяжелого поражения почек у пациентов с волчанкой, аутоиммунным заболеванием, которым страдают около пяти миллионов человек во всем мире, большинство из которых — молодые женщины. Небольшая специализированная популяция иммунных клеток, называемая врожденными лимфоидными клетками (ВЛК), запускает лавину эффектов, вызывающих пагубное воспаление почек, также известное как волчаночный нефрит.

Исследование, опубликованное на этой неделе в журнале Nature , опровергает общепринятое мнение о том, что аутоантитела — белки, вырабатываемые иммунными клетками, которые по ошибке атакуют здоровые ткани, — являются основной причиной волчаночного нефрита.

«Хотя аутоантитела необходимы для повреждения тканей, их самих по себе недостаточно. Наша работа показывает, что ILC необходимы для усиления повреждения органов», — говорит доктор Масатоши Канда, старший автор статьи, который был научным сотрудником Гумбольдта в Центре Макса Дельбрюка, а сейчас работает на кафедре ревматологии и клинической иммунологии Медицинского университета Саппоро в Японии.

Волчанка, или системная красная волчанка , чаще всего диагностируется в возрасте от 15 до 45 лет. Симптомы могут варьироваться от легких до тяжелых. Но что вызывает повреждение почек у некоторых пациентов — иногда до такой степени, что требуется диализ — неясно.

«Роль ILC в волчанке или волчаночном нефрите была совершенно неизвестна», — говорит профессор Антигони Триантафиллопулу, старший автор статьи в Немецком центре ревматологических исследований (DRFZ), институте Ассоциации Лейбница, и на кафедре ревматологии и клинической иммунологии в Charitä—Universitätsmedizin Berlin. «Теперь мы идентифицировали большую часть контура, контролируемого ILC, изучив всю почку в разрешении одной клетки ».

Необычные иммунные клетки
ИКЛ — это небольшая группа иммунных клеток, которые, в отличие от большинства других иммунных клеток, циркулирующих по всему организму, живут в определенной ткани или органе.

«Они находятся в тканях постоянно, с момента эмбрионального развития, что сильно отличает их от других иммунных клеток», — говорит профессор Андреас Дифенбах, старший автор статьи и директор Института микробиологии, инфекционных заболеваний и иммунологии в Университетской клинике Шарите в Берлине.

Лаборатория Дифенбаха была среди тех, кто открыл ILC в середине 2000-х годов. Большая часть его исследований сосредоточена на ILC в кишечнике и на том, как они изменяют функцию тканей. В этом исследовании Триантафиллопулу и Канда объединились со своей группой и доктором Мир-Фарзином Машреги в DRFZ, чтобы выяснить, присутствуют ли ILC в почках и какую роль они могут играть в волчаночном нефрите.

Полная картина одноклеточного организма
Чтобы разгадать эту загадку, команда обратилась к секвенированию РНК отдельных клеток, которое позволяет выявить гены, которые активны или «включены» в отдельных клетках, и помогает исследователям понять идентичность и функцию клетки.

Канда, ревматолог, который в то время изучал биоинформатику в лаборатории профессора Норберта Хюбнера в Центре Макса Дельбрюка, разработал специализированный протокол для секвенирования РНК отдельных клеток почек мыши и человека.

«Протокол Масатоши оказался очень хорош в извлечении и сохранении нескольких типов клеток почек, что дало нам гораздо более полное представление о том, как волчанка влияет на всю почку», — объясняет Триантафиллопулу. Команда секвенировала около 100 000 отдельных клеток почек и иммунных клеток различных типов и функций.

Ключевой рецептор
В ходе экспериментов на мышах команда узнала, что подгруппа ILC с рецептором NKp46 должна присутствовать и активироваться, чтобы вызвать волчаночный нефрит . Когда NKp46 активируется, эта подгруппа клеток увеличивает выработку белка GM-CSF, который стимулирует вторгающиеся макрофаги к размножению. Макрофаги — это крупные иммунные клетки , которые поглощают умирающие клетки и микробы. В почке поток входящих макрофагов вызывает серьезное повреждение тканей и образование рубцовой ткани, называемое фиброзом.

«Эти ILC на самом деле усилители в этой системе», — говорит Дифенбах. «Они невелики по численности, но, похоже, они оплодотворяют весь процесс».

Когда команда блокировала NKp46 антителами или рецептор был генетически удален, повреждение почечной ткани было минимальным. Они также блокировали GM-CSF с аналогичным противовоспалительным эффектом.

«Что особенно важно, уровень аутоантител не изменился при ингибировании NKp46, но повреждение почечной ткани уменьшилось, что показывает, что аутоантитела не являются напрямую ответственными за воспаление почек», — объясняет Триантафиллопулу.

Команда также сравнила результаты с данными секвенирования тканей, взятых у пациентов с волчанкой, и обнаружила наличие ILC, хотя для полного понимания того, как воздействовать на ILC в почках человека, требуется больше работы. Тем не менее, знания, полученные в ходе этих подробных исследований, указывают на новые методы лечения антителами для пациентов с тяжелыми формами волчанки. Надежда состоит в том, чтобы предотвратить необходимость почечного диализа у этих пациентов.