Рак поджелудочной железы является особенно агрессивным и трудно поддающимся лечению раком, отчасти потому, что он часто устойчив к химиотерапии. Теперь исследователи из Стэнфорда выявили, что эта устойчивость связана как с физической жесткостью ткани вокруг раковых клеток, так и с химическим составом этой ткани. Их работа, опубликованная 4 июля в Nature Materials , показывает, что эту устойчивость можно обратить вспять, и раскрывает потенциальные цели для новых методов лечения рака поджелудочной железы.

«Мы обнаружили, что более жесткая ткань может привести к тому, что клетки рака поджелудочной железы станут устойчивыми к химиотерапии, в то время как более мягкая ткань сделала раковые клетки более восприимчивыми к химиотерапии», — сказала Сара Хейлшорн, профессор материаловедения и инженерии в Стэнфорде и старший автор статьи.

«Эти результаты открывают новое захватывающее направление для будущей разработки лекарственных препаратов, которые помогут преодолеть химиорезистентность, которая является серьезной клинической проблемой при раке поджелудочной железы».

Сила матрицы
Исследователи сосредоточили свои усилия на панкреатической протоковой аденокарциноме, раке, который начинается в клетках, выстилающих протоки поджелудочной железы, и составляет 90% случаев рака поджелудочной железы. При этих видах рака сеть материалов между клетками, известная как внеклеточный матрикс , становится заметно жестче.

Ученые предположили, что этот жесткий материал действует как физический блок, не давая химиотерапевтическим препаратам достигать раковых клеток, однако методы лечения, основанные на этой идее, не оказались эффективными для людей.

Хайльсхорн работал с аспирантом Бауэром ЛеСаважем, ведущим автором статьи, над разработкой новой системы для изучения этих изменений внеклеточного матрикса и лучшего понимания их влияния на клетки рака поджелудочной железы. Они разработали трехмерные материалы, которые имитировали биохимические и механические свойства как опухолей поджелудочной железы, так и здоровых тканей поджелудочной железы, и использовали их для культивирования клеток пациентов с раком поджелудочной железы, которые они получили от Кэлвина Куо, профессора Морин Лайлс Д\’Амброджио в Стэнфордском медицинском университете.

«Мы создали матрицу-конструктор, которая позволила бы нам проверить идею о том, что эти раковые клетки могут реагировать на химические сигналы и механические свойства в окружающей их матрице», — сказал Хайльсхорн.

Используя свою новую систему, исследователи избирательно активировали определенные типы рецепторов в раковых клетках и скорректировали химические и физические свойства их конструкторской матрицы. Они обнаружили, что раку поджелудочной железы нужны две вещи, чтобы стать устойчивым к химиотерапии: физически жесткий внеклеточный матрикс и большое количество гиалуроновой кислоты — полимера, который помогает сделать внеклеточный матрикс жестче и взаимодействует с клетками через рецептор, называемый CD44.

Первоначально клетки рака поджелудочной железы в жесткой матрице, полной гиалуроновой кислоты, реагировали на химиотерапию. Но через некоторое время в этих условиях раковые клетки стали устойчивыми к химиотерапии — они вырабатывали белки в клеточной мембране, которые могли быстро выкачивать химиотерапевтические препараты до того, как они успевали подействовать. Исследователи обнаружили, что они могли обратить это развитие вспять, переместив клетки в более мягкую матрицу (даже если она все еще была высокосодержащей в гиалуроновой кислоте) или заблокировав рецептор CD44 (даже если матрица все еще была жесткой).

«Мы можем вернуть клетки в состояние, в котором они чувствительны к химиотерапии», — сказал Хейлсхорн. «Это говорит о том, что если мы сможем нарушить передачу сигналов жесткости, которая происходит через рецептор CD44, мы могли бы сделать рак поджелудочной железы у пациентов излечимым с помощью обычной химиотерапии».

Шаги к лечению
Открытие того, что клетки рака поджелудочной железы взаимодействуют с жестким матриксом вокруг них через рецепторы CD44, стало неожиданностью, сказал Хейлшорн. Другие виды рака могут быть затронуты механическими свойствами внеклеточного матрикса, но эти взаимодействия обычно работают через другой класс рецепторов, называемых интегринами.

«Мы показали, что клетки рака поджелудочной железы на самом деле вообще не использовали рецепторы интегрина в наших материалах», — сказал Хейлсхорн. «Это важно, потому что если вы хотите разработать препарат для повторной чувствительности клеток пациента к химиотерапии , вам нужно знать, в какой биологический путь вмешиваться».

Хейлсхорн и ее коллеги продолжают исследовать рецептор CD44 и цепочку событий, которая следует за его активацией в раковой клетке. Чем больше они смогут раскрыть биологические механизмы, которые приводят к химиорезистентности, тем легче будет разработчикам лекарств найти способ нарушить этот процесс.

Исследователи также работают над улучшением своей модели клеточной культуры, добавляя новые типы клеток для лучшей имитации среды вокруг опухоли и настраивая ее для исследования других механических свойств помимо жесткости. Помимо открытия новых путей лечения химиорезистентности при раке поджелудочной железы , исследователи надеются, что эта работа подчеркнет потенциальную роль внеклеточного матрикса в прогрессировании рака и важность использования реалистичных моделей для поиска методов лечения.

«Когда мы разрабатываем химиотерапию, мы должны тестировать наши культуры в матрицах, которые соответствуют пациенту», — сказал Хайльсхорн. «Потому что это важно — то, как клетки реагируют на лекарства, зависит от матрицы, которая их окружает».