Избыточная продукция врожденных лимфоидных клеток группы 2 или ILC2 — типа белых кровяных клеток — иногда может усугублять такие состояния, как бронхиальная астма, хронический риносинусит, атопический дерматит и фиброз органов через чрезмерный иммунный ответ. Хотя существуют иммуномодулирующие препараты, которые могут подавлять хелперные клетки T типа 2 (Th2), препаратов, способных подавлять ILC2, в настоящее время не хватает.

Однако теперь в ходе прорывного исследования, которое может привести к разработке новой терапевтической стратегии, нацеленной на ILC2, исследователи под руководством доцента Арифуми Ивата из больницы университета Тиба (Япония) определили молекулярные процессы, имеющие решающее значение для созревания ILC2.

«Хотя очевидно, что клетки Th2 и ILC2 играют центральную роль в аллергических заболеваниях , механизмы дифференциации Th2 и развития ILC2 in vivo были в значительной степени неизвестны», — говорит доктор Ивата, объясняя обоснование исследования. Наряду с доктором Иватой, Хироки Фуруя, Ёсуке Тода и Хироши Накадзима, все из Высшей школы медицины в Университете Тиба, были частью этого исследования, опубликованного в Nature Communications 5 июля 2024 года.

«Поскольку аллергические заболевания могут обостряться после отмены текущих препаратов-ингибиторов цитокинов 2-го типа, мы провели это исследование, чтобы выяснить и контролировать восходящую регуляцию продукции цитокинов 2-го типа, то есть механизмы дифференцировки клеток Th2 in vivo и развития ILC2, которые, по нашему мнению, являются важными вопросами в контроле аллергических заболеваний», — добавляет доктор Ивата, более подробно объясняя особенности своего исследования.

GATA3-связанные тандемные суперэнхансеры необходимы для развития периферических ILC2. Кредит: Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49881-y
Все белые клетки происходят из «клеток-предшественников», которые являются клетками, способными дифференцироваться в В-клетки, Т-клетки и врожденные лимфоидные клетки (ВЛК), включая ВЛК2. GATA3, белок, вырабатываемый геном GATA3 у людей, имеет решающее значение для правильного преобразования клеток-предшественников в ВЛК2.

В этом исследовании группа ученых обнаружила, что регуляторные области в геноме, расположенные на расстоянии 500–764 кб ниже Gata3, называемые тандемными суперэнхансерами, связанными с GATA3, или G3SE, отвечают за повышение уровня GATA3 в костном мозге, что в дальнейшем приводит к преобразованию клеток-предшественников в ILC2.

Используя генетически модифицированных мышей с дефицитом G3SE и такие методы, как секвенирование РНК отдельных клеток и проточная цитометрия, они обнаружили, что механизм индукции GATA3 имеет решающее значение на поздней стадии производства ILC2. Поскольку у мышей отсутствует G3SE, уровни GATA3 не резко возросли в достаточной степени на этой стадии созревания предшественников, и в результате исследователи обнаружили, что у мышей с дефицитом G3SE были значительно низкие уровни ILC2.

«Мы обнаружили новую позднюю стадию предшественников, коммитированных ILC2, в дифференцировке ILC2. Мы также обнаружили, что индукция экспрессии GATA3 специфичными для ILC2 суперэнхансерами GATA3 необходима для дифференцировки поздних предшественников, коммитированных ILC2, в зрелый ILC2», — говорит доктор Ивата.

Однако, сравнивая клетки мышей дикого типа и мышей с дефицитом G3SE, исследователи обнаружили, что повышение GATA3 вызывает дифференциацию ILC2 через промежуточный этап, где уровни белка CNOT6L увеличиваются. Таким образом, воздействие на ген, который производит этот белок, может снизить уровни ILC2 в организме. Эти результаты показывают, что в будущем генная терапия, нацеленная на CNOT6L, может помочь избежать чрезмерных иммунных реакций из-за ILC2, помогая контролировать ряд заболеваний.

«Хотя эти результаты не способны напрямую изменить жизнь пациентов, дальнейшее выяснение механизма дифференциации, специфичного для ILC2, и разработка регуляторных механизмов, выявленных в этом исследовании, могут помочь в разработке новых и эффективных методов лечения рефрактерных патологий аллергических заболеваний», — заключает доктор Ивата.