Ученые из deCODE genetics опубликовали исследование в Nature Communications , в котором сравнивали более 110 тысяч пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы (AITD) из Исландии, Финляндии, Великобритании и США с 1,1 миллиона контрольных лиц. Результаты этого исследования иллюстрируют, как мультиомный подход может выявить потенциальные цели для лекарств и проблемы безопасности.

AITD поражает более 5% людей в течение жизни и является наиболее распространенной причиной дисфункции щитовидной железы . Ученые обнаружили 290 вариантов последовательностей, которые связаны с AITD, и 115 из них ранее не были зарегистрированы.

Два из недавно обнаруженных вариантов последовательности с наибольшим эффектом на риск AITD находятся в гене, который кодирует LAG-3 (Lymphocyte-Activation Gene-3), который является коингибиторным рецептором, важным для иммунного гомеостаза, и целью терапии ингибитором иммунных контрольных точек при раке. Эти варианты имеют эффект основателя в Исландии и Финляндии и демонстрируют силу популяций с ограниченным доступом для выявления редких вариантов, связанных с заболеваниями, с высоким риском, что обеспечивает понимание патогенеза и потенциальной идентификации лекарственных мишеней.

Исландский вариант LAG3 увеличивает риск AITD в 3,4 раза. Он генерирует новый стартовый кодон для кодирования белка и приводит к снижению способности индуцировать экспрессию гена LAG3 в субпопуляциях Т-клеток. Как активированные, так и истощенные Т-клетки, а также иммортализованные В-клетки имеют более низкую экспрессию белка LAG-3 на своей поверхности и в супернатанте клеток.

У носителей этого варианта уровень LAG-3 в плазме крови составляет всего половину от уровня неносителей. Вариант ассоциируется с пятикратным увеличением риска витилиго, но витилиго, как и дисфункция щитовидной железы, является потенциальным побочным эффектом препаратов, ингибирующих LAG-3, которые запускают иммунные реакции для борьбы с раком и могут иметь аутоиммунные последствия.

В целом, в этом отчете описывается новый основной ген риска аутоиммунного заболевания щитовидной железы и то, как вариант риска влияет на экспрессию гена в соответствующих клетках и его белковый продукт LAG-3 в крови, тем самым демонстрируя его функциональную значимость, которая схожа с лекарственными средствами, ингибирующими LAG-3.