Ряд видов рака, включая некоторые опухоли мозга и печени, а также миелоидные лейкозы, вызваны мутациями в ферменте изоцитратдегидрогеназе 1, или IDH1. Препараты, блокирующие мутировавший IDH1 (mIDH1), недавно появились на рынке и эффективно замедляют рост опухолей, но точный механизм, который работает для остановки опухолей, до сих пор неясен.

Как сообщает журнал Science , исследователи из Массачусетской больницы общего профиля и Института Брода Массачусетского технологического института и Гарварда сделали удивительное открытие относительно этих препаратов.

Они обнаружили, что ингибиторы mIDH1 обманывают опухолевые клетки, заставляя их думать, что они инфицированы вирусом, заставляя иммунную систему вырабатывать противовирусный ответ. Этот механизм, известный как «вирусная мимикрия», опирается на реликты древних вирусных инфекций, которые остаются разбросанными по всему геному, но обычно не проявляются. Лечение блокаторами mIDH1 раскрывает эти остатки, запуская иммунный ответ против опухолевых клеток .

Эти результаты основаны на наблюдении, впервые сделанном несколько лет назад в лаборатории соавтора исследования Набиля Бардиси, ассоциированного члена Программы по борьбе с раком в Броде и специалиста по генетике рака в MGH.

«Мы считали, что пробел в понимании биологических эффектов ингибиторов mIDH1 является серьезной проблемой в этой области, ограничивающей нашу способность наиболее эффективно использовать эти препараты», — сказал Бардизи.

После создания первой мышиной модели рака печени с мутацией IDH1 Бардизи и его коллеги поняли, что только мыши с функционирующей иммунной системой реагировали на ингибиторы mIDH1. Чтобы узнать, почему, лаборатория Бардизи сотрудничала с соавтором Робертом Мангусо и соавторами Мэн-Джу Ву, Хироши Кондо и Эшвином Каммулой.

«Эти результаты раскрывают совершенно неожиданный и захватывающий механизм, объясняющий эффективность препарата», — сказал Мангусо, который является главным исследователем в MGH, соруководителем группы Tumor Immunology Discovery Engine (TIDE) и ассоциированным членом программы по борьбе с раком в Broad.

IDH1 обычно способствует активности ферментов, называемых деметилазами, которые удаляют химические флаги, называемые метками метилирования, из ДНК, позволяя генам транскрибироваться в РНК. Однако в своей мутантной форме IDH1 вместо этого создает метаболит, называемый 2-гидроксиглутарат (2HG), который напрямую взаимодействует с деметилазами, заставляя опухолевую клетку активно подавлять экспрессию широкого спектра генов.

Предотвращая выработку 2HG, ингибиторы mIDH1 восстанавливают активность деметилаз, что приводит к повторной экспрессии многих генов, включая те, которые кодируют древние вирусные ферменты, предупреждающие иммунную систему о необходимости мобилизовать противовирусный ответ.

Этот иммунный ответ зависит от экспрессии гена cGAS, который производит часть белка, обнаруживающего ретровирусы. В клетках с мутантным IDH1 этот ген подавляется из-за накопления 2HG, но ингибиторы mIDH1 позволяют деметилазам способствовать экспрессии cGAS.

cGAS обнаруживает ретровирусы и запускает ряд клеточных событий, завершающихся выработкой интерферона и других цитокинов, которые запускают противовирусный иммунный ответ. Это говорит о том, что подавление пути cGAS является одним из методов, которые опухоли с мутацией IDH1 используют для избегания иммунного обнаружения.

«Вирусная мимикрия запускает иммунный ответ и усиливает уничтожение раковых клеток с помощью иммунных клеток», — сказал соавтор Ву. «Этот механизм можно применить к другим видам рака с похожими метаболическими или эпигенетическими изменениями».

Результаты исследования показывают, что разработка способов использования эффектов вирусной мимикрии может привести к более эффективному лечению рака с использованием ингибиторов mIDH1.

«Выяснение этих механизмов меняет наши представления о комбинировании ингибиторов mIDH1 с другими лекарствами и позволяет предположить возможные пути развития у опухолей устойчивости к препаратам», — сказал Бардизи.